[发明专利]卡格列净中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种卡格列净中间体的制备方法。所述方法通过向含2‑(2‑甲基‑5‑溴苄基)‑5‑(4‑氟苯)噻吩(化合物III)及正丁基锂的有机溶剂混合体系中加入稳定试剂，改善原工艺中使用正丁基锂时，导致反应产物较杂、副产物较多的现象。本发明的方法稳定，重复率高，且得到的中间体纯度高达94.7％，连续反应收率可达93.8％，具有可工业化应用的前景。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种卡格列净中间体的制备方法。

背景技术

卡格列净(Canagliflozin)，化学名称为：1-(β-D-吡喃葡萄糖)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，是由日本田边公司(MitSubiShi Tanabe Pharma)研发，与2013年3月在美国上市，用于II型糖尿病成人患者，商品名为Invokana。卡格列净是FDA批准的首个钠-葡萄糖系统转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂。SGLT2抑制剂能够特异性抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出从而直接降低血糖水平。卡格列净，其化学结构式如下：

专利WO2005012326中描述以下制备方法，此方法是目前卡格列净合成最常用的工艺。此路线以2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基噻吩和三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯为起始原料。首先，化合物III在正丁基锂作用下对葡萄糖酸内酯进攻得到化合物II，进一步化合物II在甲磺酸催化下醚化，然后脱除三甲基硅保护基得到化合物I，化合物I在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚条件下还原脱除甲氧基得到卡格列净。此路线中使用了正丁基锂，需要-78℃的超低温反应条件，对设备要求严格，不易操作，且工业上此反应条件不容易实现且难以控制。此外，正丁基锂有很强的还原性，遇水、氧化剂均易发热燃烧，有爆炸危险性，存在一定的生产安全隐患；且此步反应产生的杂质较多，导致产品中杂质过多，产品难以纯化。

从商业化角度考虑，一种可工业化的工艺需要满足反应条件简单可控、反应稳定可重复、反应收率高且产品质量符合要求等条件。因此，不断改进卡格列净的合成工艺，仍是卡格列净工业化的最迫切的任务。

综上所述，本领域迫切需要开发一种可工业化的工艺需要满足反应条件简单可控，反应稳定可重复，反应收率高且产品质量符合要求的制备卡格列净中间体的制备方法。

发明内容

本发明的目的就是提供一种可工业化的工艺需要满足反应条件简单可控，反应稳定可重复，反应收率高且产品质量符合要求的制备卡格列净中间体的制备方法。

在本发明的第一方面，提供了一种制备卡格列净中间体I的方法，所述方法包括步骤：

(1.1)混合正丁基锂、稳定试剂和化合物III，进行反应，形成混合体系1；

(1.2)向所述混合体系1中加入化合物IV进行反应，形成混合体系2；

(1.3)向所述混合体系2中加入酸后进行反应，形成卡格列净中间体I。

在另一优选例中，正丁基锂、化合物III和/或化合物IV事先溶于第一有机溶剂。

在另一优选例中，所述第一有机溶剂选自：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、正己烷、乙醚、戊烷、或其组合。

本发明第二方面还提供了一种管式反应器连续制备卡格列净中间体I的方法，所述方法包括下述步骤：

(2.1)提供含有化合物III的溶液S1以及含有正丁基锂的溶液S2；在溶液S1或溶液S2中添加稳定试剂；将溶液S1和溶液S2混合并进行反应，形成混合体系M1；

(2.2)提供含化合物IV的溶液S3，将所述溶液S3与所述混合体系M1混合并进行反应，形成混合体系M2；