[发明专利]一种咪唑环中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种咪唑环中间体的制备方法，属于医药化工领域；本发明所述方法通过将取代醛、二甲基亚砜和咪唑环化合物进行缩合反应后，得到混合物，然后加入碱，在一定温度下搅拌，使所述混合物发生反应，反应完毕后，加入有机溶剂进行萃取、分液，有机相浓缩干后得到用于生产达卡他韦的中间体；该方法生产得到的产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，工艺稳定的特点。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及一种咪唑环中间体的制备方法。

背景技术

达卡他韦，化学名为((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯，其结构式如下：

达卡他韦属于一种NS5A抑制剂，可用于治疗慢性丙型肝炎合并包括基因型1型，2型，3型和4型的补偿性肝病。

目前开发的用于治疗丙肝的有Elbasvir、达卡他韦、雷迪帕韦、依米他韦等药物，结构中均含有咪唑环。

现行工艺需要两步反应才能合成咪唑环，而且成环一步往往需要高温(80℃以上)，操作有一定难度。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种制备咪唑环中间体的方法，该方法产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。

根据本发明的一个方面，本发明提出了一种制备咪唑环中间体的方法，包括以下步骤：

(1)将式I所示化合物与二甲基亚砜在一定的温度下混合，然后加入式II所示化合物，在碱的条件下进行反应，得到包含式Ⅲ所示化合物的混合物；

(2)向步骤(1)所述混合物中加入溶剂，析出固体，过滤得到式Ⅲ所示化合物。

上述步骤中，所述的式I、式Ⅲ和式Ⅲ所示化合物中R₁、R₂分别独立地可以为苯环、取代苯环、芳杂环、取代芳杂环、杂环、取代杂环、C₁-C₁₀的脂肪链、C₁-C₁₀的取代脂肪链、苯并杂环、苯并取代杂环或保护基取代的杂环等。

上述步骤中，所述的式I和/或式Ⅲ所示化合物中R₁可以为结构式Ⅳ，

上述步骤中，所述的式I和式Ⅳ所示化合物中X可以为卤素或OTf等离去基团。

根据本发明的一些实施例，所述碱选自氨水、氯化铵、磷酸铵、醋酸铵、甲酸铵、碳酸氢铵和硫酸氢铵中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，优选的碱为氨水或醋酸铵。

根据本发明的一些实施例，所述的二甲基亚砜体积与式I所示化合物质量比值为1ml/g～100ml/g。

根据本发明的一些实施例，优选的二甲基亚砜体积与式I所示化合物质量比值为5ml/g～20ml/g。

根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中一定的温度为10℃～100℃。

根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中一定的温度，优选为25℃～80℃。

根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中溶剂为水、醇溶剂或水与醇溶剂的混合物。

根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。