[发明专利]一种甲钴胺的合成方法

说明书

本发明提供了一种甲钴胺的合成方法，包括：在高纯氮气的保护下，加入氰钴胺、NaBH₄及CH₃I；使用苯酚与二氯甲烷的混合溶剂萃取反应液，收集有机层，水层继续用苯酚与二氯甲烷的混合溶剂萃取，合并有机层，使用二氯甲烷稀释后，用纯化水反萃取有机层中的甲钴胺素；浓缩液冷却结晶得甲钴胺粗品；取甲钴胺粗品，加入乙醇与纯化水的混合溶液加热使溶解，加入0.1wt％的活性炭，重结晶得甲钴胺纯品并干燥。本发明所揭示的一种甲钴胺的合成方法不需要使用树脂吸附柱进行洗脱，从而避免了树脂吸附柱因其吸附效果的不可控所导致的风险，能够有效的提高甲钴胺的收率及质量，同时也能够有效的降低了甲钴胺的合成成本。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种甲钴胺的合成方法。

背景技术

甲钴胺是日本卫材株式会社研制开发的辅酶维生素B12类药物，为抗贫血新药，用于糖尿病周围神经疾病及因缺乏维生素B12引起的巨幼红细胞贫血，现周围神经疾病的治疗。与其它维生素B12类药物相比，甲钴胺在神经系统内传递性好；可促进核酸、蛋白及脂肪的代谢；药理上通过促进神经细胞内核酸和蛋白质以及神经髓鞘的合成，从而修复受损伤的周围神经。临床上对糖尿病神经障碍、多发性神经炎等周围神经疾病尤其对麻木、疼痛及麻痹有明显效果，是目前临床上治疗该类疾病的有效药物，并且副作用极小。此外，有研究表明，甲钴胺是有效治疗帕金森症、阿尔兹海默综合征、肌肉萎缩和神经衰弱的潜在药物。

授权公告号为CN103113443B的中国发明专利提供了一种制备甲钴胺的化学合成方法。在该现有技术中，将氰钴胺、六水合氯化钴溶解于去离子水中，得反应液，向该反应液中同时滴加硼氢化钠水溶液、甲醛甲醇溶液，通过还原甲基化，一步生成甲钴胺。反应完毕后，调节溶液pH为6.0，离心得滤液，再经浓缩得浓缩液。浓缩液经大孔树脂吸附、水洗、丙酮-水混合溶液洗脱、中性氧化铝吸附、丙酮-水混合溶液洗脱、结晶得粗品甲钴胺；粗品加入丙酮和纯化水进行重结晶，离心干燥后得甲钴胺精品。

申请人认为在上述现有技术中，第一步反应结束后，洗脱工艺程序复杂，树脂柱在使用前需要活化，且树脂柱在实际生产中均是重复使用，对其吸附效果可能存在不可控风险，从而影响到产品收率以及产品质量。

有鉴于此，有必要对现有技术中的甲钴胺的合成方法予以改进，以解决上述问题。

发明内容

本发明的目的在于公开一种甲钴胺的合成方法，用以克服化学合成甲钴胺过程中需要使用树脂进行吸附所存在因为树脂吸附能力不稳定所存在的甲钴胺收率及质量较低的技术缺陷，并降低甲钴胺的合成成本。

为实现上述目的，本发明提供了一种甲钴胺的合成方法，包括以下步骤：

S1、在反应锅中加入纯化水并通入高纯氮气，加入氰钴胺并升温至40±2℃后依次加入NaBH₄及CH₃I并搅拌，得反应液；

S2、使用苯酚与二氯甲烷的混合溶剂萃取反应液，收集有机层，水层继续用苯酚与二氯甲烷的混合溶剂萃取，合并有机层，使用二氯甲烷稀释后，用纯化水反萃取有机层中的甲钴胺素；

S3、浓缩液冷却后加入丙酮至溶液出现轻微浑浊为止，静置冷却，过滤结晶，用丙酮洗涤，得甲钴胺粗品；

S4、取甲钴胺粗品，加入乙醇与纯化水的混合溶液加热并溶解，加入0.1wt％的活性炭，重结晶得甲钴胺纯品并干燥。

作为本发明的进一步改进，所述步骤S2中，萃取反应液的混合溶剂中苯酚与二氯甲烷的配比为100g苯酚：100ml二氯甲烷。

作为本发明的进一步改进，所述步骤S2中，在用纯化水反萃取有机层中的甲钴胺素之后还包括，用二氯甲烷洗涤，除去痕量的苯酚，减压浓缩。

作为本发明的进一步改进，所述步骤S4中，乙醇与纯化水的摩尔比为1:1。