[发明专利]一种沙库巴曲游离酸及其金属盐在药物制备中应用的方法

权利要求书

1.一种沙库巴曲游离酸及其金属盐在药物制备中应用的方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)：将100g，mmol(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐放置于2000ml反应瓶内；

(2)：将33.1g，1.15equiv.丁二酸酐混悬于800ml乙酸异丙酯溶液内，将51ml，1.28equiv.三乙胺溶解于100ml乙酸异丙脂；

(3)：将步骤(2)中的溶液滴加至反应瓶中，滴加完成后在0℃下冷藏45-75min；

(4)：冷藏完成后将反应瓶将反应瓶温度升至室温后，用柠檬酸溶液进行淬灭；

(5)：将淬灭完成后的溶液进行分相以后，有机层用水洗两次后，得到AHU277的游离酸的乙酸异丙脂溶液；

(6)：将乙酸异丙脂溶液减压蒸干，然后用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到产物一；

(7)：取(5)中AHU277游离酸形式产物约5g溶解于60mL乙醇，滴加0.2mol/L的NaOH溶液60mL，滴加完毕后，温度20～40℃条件下进行搅拌，减压蒸干上述混合物，重新加入60mL乙醇，加热回流后，冷却降温，析出晶体，得到产物二；

(8)：将(6)和(7)中的产物一和产物二分别使用XRPD鉴别，并测定其熔点，以及不同溶剂中的溶解度。

2.根据权利要求1所述的一种沙库巴曲游离酸及其金属盐在药物制备中应用的方法，其特征在于：步骤(2)中丁二酸酐混悬于800ml乙酸异丙酯溶液内并将溶液放置在0℃下保存50-70min。

3.根据权利要求1所述的一种沙库巴曲游离酸及其金属盐在药物制备中应用的方法，其特征在于：步骤(3)中将溶液滴加至反应瓶的过程需要进行缓慢滴加，滴加时间为60-90min；滴加完成后对溶液进行搅拌，搅拌速率为15-35r/min，搅拌时间为40-80min。

4.根据权利要求1所述的一种沙库巴曲游离酸及其金属盐在药物制备中应用的方法，其特征在于：步骤(4)中淬灭反应为柠檬酸溶溶解于300ml，1.24equive水。

5.根据权利要求1所述的一种沙库巴曲游离酸及其金属盐在药物制备中应用的方法，其特征在于：步骤(5)中使用200ml水清洗有机层两次。