[发明专利]一种咪唑环化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种咪唑环化合物的制备方法，属于医药化工领域；本发明所述方法通过将原料与有机溶剂、溴化试剂、催化剂混合，然后在一定温度下反应，反应完毕加入水，分液，得到有机相A，向有机相A中加入N‑Boc‑L‑脯氨酸、碱、相转移催化剂混合后，然后在一定温度下反应，反应完毕，加入水，分液，得到有机相B；向有机相B中加入醋酸铵，然后在一定温度下反应，反应完毕，加入碳酸钾水溶液，分液，得到有机相，降温，过滤，得到咪唑环化合物。该方法具有得到的产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，工艺稳定的特点。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及一种咪唑环化合物的制备方法。

背景技术

丙型病毒性肝炎，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，全球HCV的感染率约为3％，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。

达卡他韦，其结构式如下：

达卡他韦属于一种NS5A抑制剂，该药物具有治疗被慢性遗传性1b丙型肝炎感染的病人的潜力，是高选择性丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂，可用于治疗慢性丙型肝炎合并包括基因型1型，2型，3型和4型的补偿性肝病。

同时在多个丙肝类药物，如依米他韦等用于治疗丙肝的药物中也含有咪唑环结构。在这些药物合成的工艺中，咪唑环的合成是必须的基础过程，在现行工艺中，有诸多报道，其中溶剂使用到乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁醚、甲苯等多种溶剂，不利于回收利用。且三步处理，操作多，工艺复杂。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种制备治疗丙肝的药物的咪唑环化合物中间体的方法，该方法具有产物纯度高，收率高，操作简单，溶剂可回收等特点。

根据本发明的一个方面，本发明提出了一种制备咪唑环化合物的方法，包括以下步骤：

(1)将式I所示化合物与有机溶剂、溴化试剂、催化剂混合，然后在一定温度下反应，反应完毕加入水，分液，得到有机相A，

(2)向步骤(1)所述有机相A中加入N-Boc-L-脯氨酸、碱、相转移催化剂混合后，然后在一定温度下反应，反应完毕，加入水，分液，得到有机相B；

(3)向步骤(2)所述有机相B中加入醋酸铵，然后在一定温度下反应，反应完毕，加入碳酸钾水溶液，分液，得到有机相，降温，保温6-18h，过滤，得到式Ⅱ所示的咪唑环中间体，

根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的溴化试剂可为N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因或溴素等。

根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的催化剂为一水合对甲苯磺酸、一水合硫酸氢铵等。

根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、正庚烷、甲苯、乙腈、二甲苯中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中优选的有机溶剂为甲苯。

根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中溴化试剂与式I所示化合物摩尔比为1:1～10:1。

根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中优选的溴化试剂与式I所示化合物摩尔比为1:1～5:1。

根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中有机溶剂与式I所示化合物质量比为1:1～20:1。

根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中优选的有机溶剂与式I所示化合物质量比为1:1～10:1。