[发明专利]化合物在制备用于治疗脑胶质瘤的药物中的用途

说明书

本发明提供了如式A所示的化合物在制备用于治疗脑胶质瘤、特别是胶质母细胞瘤的药物中的用途。特别地，提供如式A所示的化合物在制备用于治疗表达特定融合蛋白的药物中的用途。本发明的技术方案能够实现脑胶质母细胞瘤的分型，对特定患者群体进行给药，实现精准治疗。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及一种化合物在制备用于治疗脑胶质瘤、特别是胶质母细胞瘤的药物中的用途。

背景技术

胶质母细胞瘤是脑胶质瘤中恶性程度最高的胶质瘤。该肿瘤位于皮质下，多数生长于幕上大脑半球的各处；呈浸润性生长，常侵犯几个脑叶，并侵犯深部结构，还可经胼胝体波及对侧大脑半球；发生部位以额叶最多见，其他依次为颞叶、顶叶，少数可见于枕叶/丘脑和基底节等。

胶质母细胞瘤生长速度快、病程短，70-80％患者病程在3-6个月，病程超过1年者仅10％。个别病例因肿瘤出血，可呈卒中样发病，由于肿瘤生长迅速，脑水肿广泛颅内压增高症状明显，几乎全部患者都有头痛、呕吐、视盘水肿有头痛、精神改变、肢体无力、呕吐、意识障碍与言语障碍。该肿瘤浸润性破坏脑组织，造成一系列的局灶症状，患者有不同程度的偏瘫、偏身感觉障碍失语和偏盲等。神经系统检查可发现偏瘫、脑神经损害、偏身感觉障碍与偏盲。约33％的患者有癫痫发作，约20％的患者表现淡漠、痴呆、智力减退等精神症状。

胶质母细胞瘤可分为由低级别脑胶质瘤发展而来的继发性胶质母细胞瘤(secondary glioblastoma)和不表现低度病变恶性前期的原发性胶质母细胞瘤(primaryglioblastoma)两类。

原发性胶质母细胞瘤是从第一次临床诊断即为IV级胶质母细胞瘤，其最明显的分子特征是EGFR扩增、突变或过表达(40％)，P53突变(30％)，CDKN2A/B缺失(30-40％)，RB1突变或缺失，10号染色体丢失(70％)，以及PTEN突变(30％)等。

与其相对应地，继发性胶质母细胞瘤是由低级别脑胶质瘤(II级或III级)进展而来的IV级胶质母细胞瘤。它的临床第一次诊断为低级别胶质瘤，一般经过手术或者放化疗之后肿瘤再次出现，进而级别进展到IV级胶质母细胞瘤。研究发现，继发性胶质母细胞瘤的分子标志物及基因细胞通路与原发性胶质母细胞瘤不同。已经发现异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate Dehydrogenase，“IDH”)的突变只在继发性胶质母细胞瘤中，但并非所有的继发性胶质母细胞瘤均会发生异柠檬酸脱氢酶的突变。目前继发性胶质母细胞瘤的分子标志研究中最受关注的是异柠檬酸脱氢酶1突变(70％)，另外还包括P53突变(65％)，PDGFA和PDGFRA过表达(60％)，19号染色体长臂的缺失(50％)，以及RB1的突变或者缺失(25％)。这些分子标志物的发现为胶质母细胞瘤的靶向治疗提供了重要靶点。然而，虽然针对这些分子标志物的靶向药物已经很多，但都出于各种原因而未真正进入临床应用阶段，究其原因多为靶向关系的特异性低，导致药物的疗效较差且副作用大，不适于临床应用。

因此，对于脑胶质瘤、特别是胶质母细胞瘤，目前需要具有更高靶向特异性、能够实现精准治疗的药物。

肝细胞生长因子受体(HGFR，又称c-Met)，由met基因编码，属于受体酪氨酸激酶家族，在与其配体肝细胞生长因子结合后使受体细胞内的区域自动磷酸化而激活下游信号通路，从而调节细胞增殖、形态形成和能动性等。已发现存在多种c-Met异常，常出现于不同肿瘤内。另外研究发现，由PTPRZ1基因编码的磷酸酶(属于受体蛋白酪氨酸激酶家族，又称RPRPB)能够将c-Met的特定磷酸位点去除而使met信号通路失活，由此推断，这个蛋白与c-Met可能存在某种结合关系，并影响c-Met在疾病发生、发展中的作用。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的是提供对脑胶质瘤、特别是胶质母细胞瘤具有高度靶向特异性、能够实现个性化精准治疗的药物。