[发明专利]一种新型阿糖胞苷前药DA-Ara纳米组装体的制备方法及应用

权利要求书

1.一种新型阿糖胞苷两亲性小分子前药DA-Ara，其结构式如下所示：

2.权利要求1所述阿糖胞苷两亲性小分子前药DA-Ara的制备方法，其特征在于，制备方法为：

阿糖胞苷与癸酸催化反应，癸酸与阿糖胞苷以酰胺键结合，实现对阿糖胞苷4位氨基的化学修饰。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化反应可以为酶促催化或化学催化；优选的，所述催化反应为化学催化；更优选的，阿糖胞苷与癸酸催化反应过程为：癸酸，在加入三乙胺和氯甲酸乙酯条件下，与阿糖胞苷反应，分别生成阿糖胞苷两亲性小分子前药DA-Ara。

4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：

(1)一定量的癸酸溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入三乙胺和氯甲酸乙酯，惰性气体保护、冰浴条件下反应；

(2)将一定量阿糖胞苷溶于无水DMF中，加入步骤(1)所述反应溶液中，制备获得阿糖胞苷两亲性小分子前药DA-Ara。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述癸酸：三乙胺：氯甲酸乙酯：阿糖胞苷摩尔比为8-12:10-12:10-12:8-10；优选为癸酸：三乙胺：氯甲酸乙酯：阿糖胞苷摩尔比为12:11:11:10；优选的，在步骤(2)之后还包括阿糖胞苷两亲性小分子前药DA-Ara纯化的步骤(3)：减压旋蒸除去反应液中无水DMF，真空干燥，得到粗产物；将粗产物溶于乙酸乙酯中，硅胶柱色谱提纯，二氯甲烷和甲醇梯度洗脱，得到DA-Ara纯品为白色固体。

6.一种阿糖胞苷两亲性小分子前药DA-Ara口服制剂的制备方法，其特征在于，将权利要求1所述前药DA-Ara溶于甲醇中，搅拌条件下倒入水中，利用前药分子两亲性自发形成DA-Ara前药纳米聚集体混悬液；将形成的混悬液离心，用水重新分散，得到白色纳米聚集体口服制剂。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，甲醇：水的体积比为1:50-200；优选的，甲醇：水的体积比为1:100；优选的，口服制剂可形成的口服混悬液浓度达8-10mg/mL；优选的，纳米混悬液保存30天后，形态保持原有状态。

8.权利要求6或7任一项所述制备方法得到的阿糖胞苷两亲性小分子前药DA-Ara口服制剂。

9.权利要求1所述阿糖胞苷两亲性小分子前药DA-Ara和权利要求8所述口服制剂在制备抗肿瘤药物中的用途，其特征在于，阿糖胞苷两亲性小分子前药DA-Ara用于治疗或缓解某一组织或器官的癌症，癌症包括但不限于白血病、固体瘤、肺癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌、肾癌等。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述用途包括DA-Ara及口服制剂与其他化疗药物联合在抗肿瘤化疗中的用途，优选的，联合应用的其他化疗药物包括但不限于烷化剂、生物碱类、抗菌抗肿瘤磺酰胺类药物、铂类药物、抗代谢类或其他抗癌药物。