[发明专利]一种二酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法

权利要求书

1.一种二酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：

(1)在溶剂和有机碱/无机碱的作用下，式I所示化合物和磷试剂发生取代反应，生成如式a所示的中间体1；

(2)同一反应体系中，中间体1在有机碱/无机碱的存在下，与2-(N-芴甲氧羰基氨基)乙醇或者N-Boc保护的乙醇胺发生取代反应，生成式b所示的中间体2；

(3)同一反应体系中，中间体2在氧化剂的作用下发生氧化反应，生成式II所示化合物；

(4)式II所示化合物在溶剂和碱的作用下，磷脂头基发生水解，得到式III所示化合物，即目标产物二酰基磷脂酰乙醇胺；上述结构式I、II、III、a、b中，R＝CH₃(CH₂)₁₀、CH₃(CH₂)₁₂,、CH₃(CH₂)₁₄、CH₃(CH₂)₁₆或CH₃(CH₂)₁₈，R₁＝-Fmoc或-Boc，

所述步骤(1)中，磷试剂具体为双(二异丙氨基)(2-氰基乙氧基)膦；

所述步骤(3)还包括以下步骤：中间体2在氧化剂作用下发生氧化反应后，向体系加入与氧化剂等量的Na₂SO₃溶液，搅拌25-35min后，分液，依次用HCl、饱和NaHCO₃溶液洗涤；有机相无水Na₂SO₄干燥，蒸干得粗品，再用甲醇打浆，得式II所示的白色固体化合物；

所述步骤(4)还包括以下步骤：式II所示化合物水解反应完成后，向体系加入与碱等量的乙酸溶液，搅拌4-6min后，蒸干溶剂，用甲醇带出残余溶剂，然后用乙酸乙酯打浆，得式III所示的白色固体化合物。

2.根据权利要求1所述的二酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)-(4)中溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种；步骤(1)-(3)中有机碱为吡啶、三乙胺、1,2,4-三氮唑、1H-四氮唑中的一种，无机碱为碳酸钠、碳酸钾中的一种；步骤(4)中碱为DBU、三乙胺、NaOH、DIEA中的一种。

3.根据权利要求1所述的二酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，式I所示化合物、磷试剂、有机碱/无机碱的摩尔比为1.0：(1.0～2.0)：(1.0～2.0)。

4.根据权利要求1所述的二酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，中间体1、2-(N-芴甲氧羰基氨基)乙醇/N-Boc保护的乙醇胺、有机碱/无机碱的摩尔比为1.0：(1.0～2.0)：(1.0～2.0)。

5.根据权利要求1所述的二酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，中间体2、氧化剂的摩尔比为1.0：(1.0～4.0)。

6.根据权利要求1所述的二酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，氧化剂具体为过硫酸氢钾、双氧水、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸中的一种。

7.根据权利要求1所述的二酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，式II所示化合物、碱的摩尔比为1.0：(1.0～2.5)。