[发明专利]具有生物活性的苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有生物活性的苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物及其合成方法和应用，属于具有生物活性的希夫碱衍生物的合成技术领域。具有生物活性的苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物的结构式为：本发明还具体公开了该具有生物活性的苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物的合成方法及其作为细胞周期分裂蛋白25B抑制剂和蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B抑制剂的应用。本发明合成过程简单且成本低廉，制得的苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物具有抗肿瘤活性及对蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B抑制活性，初步活性数据表明大部分化合物对细胞周期分裂蛋白25B和蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B都表现出较显著的抑制作用。

技术领域

本发明属于具有生物活性的希夫碱衍生物的合成技术领域，具体涉及一种具有生物活性的苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

癌症是全球范围内危害人类健康的重大疾病，美国癌症协会在全球癌症领域顶级杂志《CA：A Cancer Journal for Clinicians》杂志发布的最新数据显示，2017年美国将出现新发癌症病例1688780例，癌症死亡病例600920例，位居美国第二大死因。2016年1月25日，《CA：A Cancer Journal for Clinicians》也发表了我国国家癌症中心公布的2015年癌症统计数据^[1]。该研究分析结果提示，2015年中国预计有429.2万例新发肿瘤病例和281.4万例死亡病例。肺癌是发病率最高的肿瘤，也是癌症死因之首。胃癌、食管癌和肝癌是紧随其后的我国发病率和死亡率较高的常见肿瘤。在中国，癌症已成为疾病死因之首，癌症已成为非常重要的公共健康问题。因此，加紧展开预防和治疗癌症的各种工作，如何有效治疗癌症已成为当前的热点研究领域。

喹啉衍生物广泛存在于天然产物中，它是一类非常重要的含氮杂环化合物。含有这类母核结构的生物碱，如罂栗碱和喜树碱，它们具有多种生物活性，比如抗病毒^[2]，抗肿瘤^[3]，抑制剂^[4]和抗疟疾^[5]等活性。由于喹啉衍生物重要的药理活性，受到了药物化学研究者的高度重视，已被广泛应用于药物研发领域^[6-9]。

众所周知，希夫碱化合物是指含有碳氮双键的腙类化合物^[10]如芳腙、酰腙^[11]等化合物，也具有广泛的生物活性。因此本发明利用喹啉和希夫碱的广谱生物活性，以1-萘胺为先导分子，通过4-(2-芳基)苯并[h]喹啉甲醛与不同的芳肼盐酸盐或酰腙反应生成具有苯并[h]喹啉杂环的腙或酰腙的系列化合物，制备了42个未见报道的4-(2-芳基)苯并[h]喹啉芳腙类和芳酰腙类希夫碱衍生物。初步生物活性测试结果表明，这些化合物中的大部分化合物对细胞周期分裂蛋白25B(CDC 25B)和蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B具有显著的抑制活性。参考文献：

[1]Wanqing Chen,Rongshou Zheng,Peter D.CA Cancer J Clins.,2015,66:115。

[2]Chen,Y.L；Chen,I.L；Lu,C.M.Bioorg.Med.Chem.2004,12,387。

[3]Nayyar,A；Malde,A；Coutinho,E.Bioorg.Med.Chem.2006,14,7302。

[4]Narender,P；Srinivas,U；Ravinder,M.Bioorg.Med.Chem.2006,14,4600。

[5]Baba,A；Kawamura,N；Makino,H.J.Med.Chem.1996,39,5176。

[6]Roberta,R.S；Jose,M.F.S；Bianca,C.C.Bioorg.Med.Chem.Lett.2015,25,2308。