[发明专利]从酶法制备β-内酰胺类抗生素的反应产物中分离β-内酰胺类抗生素的方法

权利要求书

1.一种从酶法制备β-内酰胺类抗生素的反应产物中分离β-内酰胺类抗生素的方法，其特征在于，该方法包括：

(1)在0-10℃的温度条件下，将所述反应产物通过40-100目的筛网，得到含有β-内酰胺类抗生素的滤出液和含有酶的截留物；

(2)将所述滤出液的pH用酸调节至0.5-2进行溶清，溶清后进行第一固液分离，得到含有β-内酰胺类抗生素的液相；

(3)将所述液相的pH用碱调节至3.5-5.5进行结晶，得到含有β-内酰胺类抗生素晶体的晶浆液。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中，所述温度为0-8℃，优选为0-6℃。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤(3)中，在用碱对所述滤液进行pH值调节前，该方法还包括向所述滤液中加入晶种；

优选的，相对于1L的所述反应产物，所述晶种的加入量为0.5-1.5g。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，步骤(3)包括：

(3a)将所述液相与所述晶种接触，同时用碱将其pH调节至3.5-4.5，以对部分液相进行结晶，得到第一结晶产物；

(3b)将所述第一结晶产物与结晶体系分离，并继续对剩余液相进行结晶，得到第二结晶产物；

(3c)将第一结晶产物和第二结晶产物合并，并用碱将合并后的结晶产物的pH调节至4.5-5.5，得到含有β-内酰胺类抗生素晶体的晶浆液；

优选的，部分液相的体积不超过全部液相的体积的50％。

5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，该方法还包括：

(4)将所述含有β-内酰胺类抗生素晶体的晶浆液的温度降低至0-5℃，并维持0.1-3小时以进行养晶；

(5)将步骤(4)所得产物进行固液分离，得到β-内酰胺类抗生素晶体。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，该方法还包括：用0-10℃的水对所述含有酶的截留物进行洗涤，并通过40-100目的筛网，得到洗涤液，其中，所述洗涤液作为部分滤出液。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，在使用酸对所述滤出液的pH值调节前，该方法还包括，将所述滤出液进行第二固液分离，得到含有β-内酰胺类抗生素的固相和母液，并将所述母液与所述含有酶的截留物混合并通过40-100目的筛网，得到含有β-内酰胺类抗生素的液相；之后将所述含有β-内酰胺类抗生素的固相和所述含有β-内酰胺类抗生素的液相混合，得到混合液，并使用酸对所述混合液的pH值进行调节。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，对所述滤出液进行第二固液分离的温度为0-10℃。

9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应产物的制备方法包括：在反应温度下，将青霉素酰化酶、β-内酰胺类抗生素的母核及其侧链以及水接触进行反应，得到所述反应产物。

10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应产物的制备方法包括：将青霉素酰化酶、β-内酰胺类抗生素的母核以及水接触，并将接触产物的温度调节至反应温度，之后向所述接触产物中加入β-内酰胺类抗生素的侧链进行反应，得到所述反应产物。