[发明专利]CTL诱导剂组合物

说明书

本发明提供了CTL诱导剂组合物，所述组合物包含选自序列表中如SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:27所示的肽中的至少一种肽，并且可用于在两个以上选自以下的患者群中治疗或预防癌症或丙型肝炎病毒相关疾病：HLA‑A2阳性患者群、HLA‑A24阳性患者群、HLA‑A26阳性患者群和HLA‑A3超型阳性患者群。

本申请的原案申请日为2008年9月12日、原案申请号为200880108352.1(国际申请号为PCT/JP2008/066589)、发明名称为“CTL诱导剂组合物”，本申请是针对上述原案申请的分案申请号为201510354406.4的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及CTL诱导剂组合物，所述组合物包含用于在多个具有不同HLA型的患者群中治疗或预防癌症或丙型肝炎病毒相关疾病的肽。

背景技术

恶性肿瘤是日本人死亡的主要原因，一年造成大约31万人死亡。全球每年约600万人死于癌症。癌症治疗采用外科切除术、抗癌药物、放射疗法等。然而，这些治疗方案涉及复发、QOL问题等问题，此外，在无法给予这些治疗的晚期癌症的情况下，缺乏治疗选择。对作为第四种治疗方案的癌症免疫疗法(疫苗疗法)的热切企盼由来已久。全球对肽疫苗的临床研究始于1990年，当时已可鉴定出人类癌抗原肽。然而，根据单独或在联合疗法中给予肽的临床研究统计结果，在超过1,000例的病例中有效率为2.7% (Nature Immunology, 2004)，原因是要将肽配制成药物制剂十分困难。

另一方面，本发明的发明人进行了特制的肽疫苗疗法，并且证实了肽疫苗的安全有效性，在所述疗法中预先检查了患者的HLA型和特异性免疫应答以选择待给予的肽疫苗。准确地讲，观察到通过仅给予特制的肽疫苗对于脑肿瘤和宫颈癌的临床效果(非专利文献1-3)。此外，以允许将其配制成药物制剂的水平与抗癌药物合用，在前列腺癌和胰腺癌中产生了良好的临床效果，并且安全性也达到了(非专利文献4和5)。

通过特异性T细胞这种被视为癌症肽疫苗疗法中的主要效应物进行的细胞免疫，是人白细胞抗原(HLA)限制性的，在此基础上，全世界的研究人员，包括本发明的发明人，都开发出了仅给予具有特异性HLA类型(HLA-A2和HLA-A24)的患者的疫苗。然而，具有这两种HLA类型的患者百分比大约为40-75%，因此其余的25-60%具有较不常见HLA类型的患者无法受益于肽疫苗的作用。因此，需要对开发可在全世界用于癌症患者的肽疫苗进行研究。

已经鉴定出结合HLA-A24、HLA-A2、HLA-A26和HLA-A3超型(supertype) (HLA-A3、HLA-A11、HLA-A31、HLA-A33和HLA-A68.1)中的任一种并且能够诱导相应HLA的HLA限制性CTL的肽。据报告，这些肽可用作针对癌症的肽疫苗(专利文献1-13和非专利文献1-17)。

在由本发明的发明人根据这些结果进行的癌症疫苗临床试验中，使用特制的肽，预先检查患者的HLA类型，根据患者的HLA类型，从候选肽中选出最大4种肽，并给予患者。因此，如果患者的HLA类型为HLA-A2-A24，则分别从HLA-A2和HLA-A24的一组8种肽(合计16种肽)中选出肽。然而，在其中患者的HLA-A24是纯合的情况下，则应在A24的8种肽中选出肽。要引入可以作为癌症疫苗的其它类型的肽十分困难。因此，通过测定肽是否可以诱导跨不同族群的HLA限制性CTL，对于具有特定HLA类型的患者便可扩大肽的选择。

一方面，尚未充分了解丙型肝炎病毒(HCV)感染后肝细胞疾病的病理机制，但是多项证据表明，病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)可以对HCV感染后的肝脏疾病起关键作用(非专利文献6)。还有研究指出，在病毒感染期间，CTL可有效限制病毒的扩散并消除病毒(非专利文献7)。因此，对于防治HCV感染相关疾病，用疫苗诱导CTL可能是有前景的策略。因此，从低成本且易于保存方面考虑，需要开发用来诱导CTL的肽疫苗。