[发明专利]抑制YAP蛋白第357位酪氨酸残基磷酸化的物质在预防动脉粥样硬化中的应用

说明书

本发明公开了抑制YAP蛋白第357位酪氨酸残基磷酸化的物质在预防动脉粥样硬化中的应用。抑制YAP蛋白第357位酪氨酸残基磷酸化的物质为Src/c‑Abl酪氨酸激酶双重抑制剂、c‑Abl抑制剂或Src抑制剂。Src/c‑Abl酪氨酸激酶双重抑制剂为博舒替尼。实验证明，博舒替尼通过抑制YAP蛋白第357位酪氨酸残基磷酸化预防动脉粥样硬化、治疗动脉粥样硬化、减少动脉粥样硬化斑块的面积、减少脂质沉积、减少胶原含量、抑制动脉粥样硬化斑块的形成、抑制血管内皮细胞激活和抑制粘附因子的表达水平。本发明具有重大的应用价值。

技术领域

本发明属于生物医学领域，具体涉及抑制YAP蛋白第357位酪氨酸残基磷酸化的物质在预防动脉粥样硬化中的应用。

背景技术

动脉粥样硬化是急性心梗和脑卒中的主要病因，给人类健康和经济负担带来极大危害。血管内皮细胞激活是动脉粥样硬化形成的始动因素。内皮细胞可以感受多种化学信号(如TNFα和LPS)和物理刺激(如血流剪切力)。一旦血管内皮细胞激活，炎症反应触发，主要上调粘附因子ICAM-1、VCAM-1的表达水平。由于血液充斥在血管中，血管内皮细胞持续感受血流状态的变化，动脉粥样硬化斑块经常发生在血管分岔、弯曲处，此处的血流为方向不一致的湍流。相反，血管直部的血流呈单一方向的层流，具有抗动脉粥样硬化的作用。

整合素(integrin)，是一种介导细胞和其外环境(如细胞外基质)之间的连接的跨膜受体，介导细胞外和细胞内的双向传导信号，与内皮细胞激活密切相关。已有研究表明，integrin作为细胞膜双向感受器感受湍流刺激，引发内皮细胞促炎反应和促动脉粥样硬化表型。纤连蛋白，是内皮细胞内源性产生的配体，可以激活integrinα5，并放大湍流对内皮细胞激活效果。相反的，integrinα5抑制肽(ATN161)减缓动脉粥样硬化的形成。然而具体的信号转导机制尚未阐释清楚。

非受体酪氨酸激酶(NRTKs)可以将磷酸基转移到蛋白酪氨酸残基上，是细胞内信号通路重要的组成成分。黏着斑激酶(FAK)和c-Src介导了integrin下游信号转导通路。c-Abl在纤连蛋白或湍流刺激下可以和integrinα5结合。更进一步的，NRTKs在神经病变性疾病和癌症中也占有重要作用，酪氨酸激酶抑制剂也应用于相关疾病的临床治疗中。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是预防和/或治疗动脉粥样硬化。

为解决上述技术问题，本发明首先保护抑制YAP蛋白第357位酪氨酸残基磷酸化的物质的应用。抑制YAP蛋白第357位酪氨酸残基磷酸化的物质的应用可为如下C1)至C16)中的至少一种：C1)预防动脉粥样硬化；C2)治疗动脉粥样硬化；C3)减少动脉粥样硬化斑块的面积；C4)减少脂质沉积；C5)减少胶原含量；C6)抑制动脉粥样硬化斑块的形成；C7)抑制血管内皮细胞激活；C8)抑制粘附因子的表达水平；C9)制备用于预防动脉粥样硬化的产品；C10)制备用于治疗动脉粥样硬化的产品；C11)制备用于减少动脉粥样硬化斑块的产品；C12)制备用于减少脂质沉积的产品；C13)制备用于减少胶原含量的产品；C14)制备用于抑制动脉粥样硬化斑块形成的产品；C15)制备用于抑制血管内皮细胞激活的产品；C16)制备用于抑制粘附因子的表达水平的产品。

上述应用中，所述“抑制YAP蛋白第357位氨基酸残基磷酸化的物质”可为Src/c-Abl酪氨酸激酶双重抑制剂、c-Abl抑制剂或Src抑制剂。所述Src/c-Abl酪氨酸激酶双重抑制剂具体可为博舒替尼或尼罗替尼。

上述应用中，所述动脉粥样硬化可由湍流和/或饮食和/或部分结扎诱导形成。

本发明还保护一种产品，其活性成分可为抑制YAP蛋白第357位氨基酸残基磷酸化的物质；所述产品的功能可为如下C1)至C8)中的至少一种：C1)预防动脉粥样硬化；C2)治疗动脉粥样硬化；C3)减少动脉粥样硬化斑块的面积；C4)减少脂质沉积；C5)减少胶原含量；C6)抑制动脉粥样硬化斑块的形成；C7)抑制血管内皮细胞激活；C8)抑制粘附因子的表达水平。