[发明专利]一种RNA抑制剂及其在抑制F1F0-ATP合成酶活性中的应用有效
申请号: | 201810392125.1 | 申请日: | 2018-04-27 |
公开(公告)号: | CN108486117B | 公开(公告)日: | 2020-09-08 |
发明(设计)人: | 罗月球;刘思雨;姚克 | 申请(专利权)人: | 浙江大学 |
主分类号: | C12N15/113 | 分类号: | C12N15/113;C12N15/11;A61K31/7088;A61P35/00;A61P9/00 |
代理公司: | 杭州天勤知识产权代理有限公司 33224 | 代理人: | 胡红娟 |
地址: | 310013 浙江*** | 国省代码: | 浙江;33 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 rna 抑制剂 及其 抑制 f1f0 atp 合成 活性 中的 应用 | ||
本发明公开了一种RNA抑制剂及其在抑制F1F0‑ATP合成酶活性中的应用。该RNA抑制剂具有如SEQ ID NO.1~4所示的RNA序列。本发明通过化学合成的方法得到小片段的RNA序列,该序列能够结合细胞内的F1F0‑ATP合成酶α亚基使F1F0‑ATP合成酶的α亚基从胞膜释放到胞浆,导致F1F0‑ATP合成酶解聚,从而抑制细胞内ATP合成,具有专一性强,抑制效率高的特点。
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域,尤其涉及一种RNA抑制剂及其在抑制F1F0-ATP合成酶活性中的应用。
背景技术
F1F0-ATP合成酶是一个含多亚基的跨膜蛋白复合物。F1位于细胞质中,包含3α、3β、ε、γ和δ亚基。F1F0-ATP合成酶能合成和水解ATP(三磷酸腺苷),调节生物体能量供给。ATP的异常表达是多种疾病发生的基础,如ATP的异常表达与眼底血管异常增生、心肌缺血、肿瘤的恶性程度、侵袭性和不良预后密切相关;肿瘤细胞的转移及增生需要更多的ATP,因此,通过抑制细胞内ATP水平可以选择性杀死肿瘤细胞及抑制肿瘤血管的生成。F1F0-ATP合成酶是线粒体中合成ATP的关键酶,抑制该合成酶能够抑制ATP的过量异常表达。心肌细胞中,F1F0-ATP合成酶对ATP的过量消耗导致严重心肌缺血的发生,降低F1F0-ATP合成酶活性能调节心肌缺血的发生。
F1F0-ATP合成酶抑制剂可用于肿瘤的治疗。研究发现,药物耐受性肿瘤细胞在ATP耗尽的情况下化疗敏感性升高,而药物敏感性肿瘤细胞在外源ATP补给的情况下化疗耐药性升高。因此,破坏肿瘤细胞的ATP代谢对于肿瘤治疗具有非常重要的作用。
肿瘤分子靶向治疗将比目前的化疗更为有效、副作用更小,是非常有希望的一种肿瘤治疗方法。如表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂吉非替尼主要治疗肺癌,利妥昔单抗主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤,曲妥珠单抗是信号转导抑制剂,用于治疗乳腺癌。治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠道基质细胞瘤的是甲磺酸伊马替尼。但是随着靶向治疗的临床应用,越来越多的患者也出现了耐药,靶向治疗药物的临床效果并不令人满意。因此放化疗以及靶向治疗的患者,如果联合应用ATP抑制剂,能够产生最有效治疗效果,如GLUT-1(葡萄糖转运蛋白1)抑制剂,包括不可逆抑制剂WZB117和Phloretin根皮素、diclofenac(双氯芬酸)、apigegnin、fasentin、STF-31、以及临床获批药物ritonavir(利托那韦)。WZB117和Phloretin是GLUT1的不可逆性抑制剂,可以显著降低葡萄糖的摄入量和细胞内的ATP水平,从而抑制糖酵解和细胞生长。补给外源性ATP可以缓解肿瘤细胞的WZB117诱导性细胞毒性,这表明WZB117等GLUT抑制剂通过降低细胞内ATP水平抑制肿瘤细胞生长。
F1F0-ATP合成酶抑制剂还可用于结核、自身免疫缺陷、心肌缺血等多种疾病,而且在农药中也有所应用。如抗结核类ATP合酶抑制剂二芳基喹啉类抗结合药物TMC207,该化合物作用与ATP合酶C亚基,能快速有效地杀死结核杆菌;抗自身免疫性疾病ATP合成酶抑制剂Bz-423,用于治疗I型红斑狼疮免疫性疾病;抗肿瘤合成酶抑制剂,如多烯α-吡喃酮类;还有一种ATP抑制剂以抑制GLUT1为主,不同细胞具有多种GLUT异构体,行使相同或不同功能,比如单糖运输、己糖运输、双向运输等;且每种细胞上分布着多种类型的GLUT,这就使得即使GLUT1的功能被抑制后,其他GLUT将代偿其功能。
以GLUT3为例,它主要分布在神经元和胎盘组织,当脑瘤患者神经元上的GLUT1被抑制后,仍然可以依赖GLUT3摄取葡萄糖,因此癌细胞还能继续生长。同时,GLUT1还容易被诱导,即葡萄糖水平低,它就高表达,葡萄糖水平高,它就低表达,这就使得GLUT1抑制剂的活性很难抑制或易诱发耐(抗)药性。GLUT1抑制剂长期应用,使脑组织长期缺乏能量供给,脑发育出现障碍。以上这些ATP合成酶抑制剂均为化学合成物,具有细胞毒性大及特异性不高等缺点。
发明内容
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