[发明专利]吡唑衍生物的多晶型物

说明书

本发明公开了一种式(I)的化合物的结晶形式、或者式(I)的化合物的结晶形式的溶剂化物、或者式(I)的化合物的结晶形式的盐、或者式(I)的化合物的结晶形式的盐的溶剂化物。所述的化合物可以用于制备治疗由PARP所介导的疾病的药物。

本申请是申请日为2014年3月28日，申请号为201410123690X，发明名称为吡唑衍生物的多晶型物的分案申请。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2H-吡喃-2-甲酸的多晶型物。

背景技术

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)，也称为聚腺苷二磷酸核糖合成酶(PARS)或聚腺苷二磷酸转移酶(PADPRT)，是存在于真核细胞中的一个关键细胞核酶家族之一。到目前为止，已经确认的PARP这个细胞核酶大家族有18个成员，其中含量最丰富的成员PARP-1起到90％以上的二磷酸核糖的聚合作用。

另一个成员PARP-2结构上和PARP-1最接近，二者都含有3个区域：一个是含有两个“锌指”结构的DNA结合和核酸定位区域，这个区域通过“锌指”结构识别DNA的损伤；其次是中心自修饰区域，包含15个高度保守的谷氨酸残基，被认为是自身聚腺苷二磷酸核糖化的靶位；第三是含有NAD结合位点和合成聚腺苷二磷酸核糖催化位点的C端区域。在人的全身细胞中，尤其是在免疫细胞和生殖细胞中，PARP的含量是相当丰富的。很多生理过程中都有聚ADP核糖化发生，其多重作用包括染色质的降解、DNA的复制、DNA的修复、基因的表达、细胞的分裂和分化以及细胞的凋亡。

PARP还在转录水平调节各种蛋白的表达，包括介导炎症的NO合成酶等。PARP作为DNA的单链或双链损伤的传感器，在DNA损伤应答中起关键作用。当DNA的双链或单链由于辐射、氧化剂和烷基化药物等作用出现断裂时，PARP活性会显著增强。一旦被激活，PARP将NAD切割为烟酰胺和ADP核糖并将后者聚合到包括组蛋白、转录因子和PARP本身的核受体蛋白上，形成一个与核酸相似的高度分支的二磷酸腺苷核糖高聚体(PAR)。具有高度负电荷的此高聚体的形成，导致DNA和组合蛋白之间的静电脉冲，染色质结构松弛。

PARP有利于染色质重组、DNA修复及转录调节的进行。造成了其他诸如XRCC1/LIGIII等DNA修复酶的侵入，是DNA修复机制的关键步骤。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶在DNA损伤中所起的作用有着相反的两个方面：一方面，PARP是细胞存活并保持染色体稳定的一个重要因素；另一方面，PARP过度激活是导致细胞死亡的重要原因之一。产生这个矛盾的主要原因在于外界刺激(如烷基化试剂、射线、氧化等)所造成DNA损伤程度的不同。当细胞受到轻微的损伤时，PARP被激活，修复损伤的部位；当细胞遭受较强的损伤时，PARP被过度激活，将消耗大量的NAD，进而耗竭细胞中的ATP，使细胞处于能量缺乏状态，从而导致细胞的坏死或凋亡。

化合物3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2H-吡喃-2-甲酸，结构如：

最早公开于WO2011147296，也是PARP抑制剂药物，用来治疗乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤、结肠癌等肿瘤疾病。对用于原料药和药品开发的化合物(I)的其它固体形式存在着需求。本发明由此而来。

发明内容

本发明目的在于提供一种3,4,5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2H-吡喃-2-甲酸的新晶型物，包括溶剂化物形式。这些多晶型显示可用于获得新的药理特性且可用于原料药和药物产品开发的新物理性质。