[发明专利]检测点激酶1抑制剂和WEE1激酶抑制剂的组合

说明书

本发明提供一种CHK1抑制剂和WEE1抑制剂的组合。

本申请是中国发明专利申请(申请日：2011年11月16日；申请号：201180065122.3(国际申请号：PCT/US2011/060998)；发明名称：检测点激酶1抑制剂和WEE 1激酶抑制剂的组合)的分案申请。

发明领域

本发明涉及CHK1激酶抑制剂与WEE1激酶抑制剂的组合及其使用方法。

现有技术

检测点激酶1(“CHK1”)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶。CHK1调节细胞周期进程并且是细胞内DNA损伤反应的主要因子。CHK1抑制剂已证实会使肿瘤细胞对诸如化疗和辐射的多种遗传毒物变得敏感。(Tse,Archie N.等,“Targeting Checkpoint Kinase 1in CancerTherapeutics.”Clin.Cancer Res.13(7)(2007)1955-1960)。已观察到许多肿瘤缺乏G1DNA损伤检测点途径，从而导致对S和G2检测点的依赖以修复DNA损伤和存活。(Janetka,JamesW.等,“Inhibitors of checkpoint kinases:From discovery to the clinic.”DrugDiscovery&Development第10卷,No.4(2007)473-486)。S和G2检测点受CHK1调控。已表明抑制CHK1会抵消S和G2检测点的功能，从而削弱DNA修复并导致肿瘤细胞死亡增加。然而，非癌性细胞具有功能性G1检测点，从而允许DNA修复和存活。CHK1的主要标靶是CDC25A磷酸酶，该磷酸酶是细胞周期蛋白依赖性激酶(“CDK”)的激活因子。当CHK1使CDC25A磷酸化时，CDC25A降解作用会加速，进而减缓DNA复制并防止进入有丝分裂直至损伤被修复(Beck,Haldan等,“Regulators of cyclin dependent kinases are crucial for maintaininggenome integrity in S phase.”J.Cell Biol.第188卷,No.5(2010)629-638)。

CHK1抑制剂是已知的，参见例如国际公布WO 2009/004329、国际公布WO 2008/012635、国际公布WO 2007/090493、国际公布WO 2007/090494、国际公布WO 2006/106326、国际公布WO 2006/120573、国际公布WO 2005/103036、国际公布WO 2005/066163和国际公布WO 03/028724。

CHK1抑制剂包括PF-00477736(也称为PF-477736)、AZD7762、XL844、IC-83、CHIR-124、PD-321852、LY2603618、LY2606368和SCH 900776。