[发明专利]脱氧胆酸和其盐的制剂

说明书

本申请涉及水性药物组合物，包括约0.4％w/v至小于约2％w/v的脱氧胆酸盐，其中将组合物保持在约8.1至约8.5的pH，以稳定组合物以防沉淀。本文还公开稳定水性药物组合物的方法，该组合物包括约0.4％w/v至小于约2％w/v的脱氧胆酸盐以防沉淀，所述方法包括将溶液的pH保持在约8.1至约8.5。

本申请是2014年2月13日进入中国国家阶段、申请号为201180072842.2、申请日为2011年8月23日、发明名称为“脱氧胆酸和其盐的制剂”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及含有非常低浓度的脱氧胆酸(“DCA”)盐的水性药物制剂，其中将该制剂保持在DCA沉淀被基本上抑制的pH。在优选实施方式中，将药物组合物缓冲以保持生理学上可接受的pH，以便组合物适合于注射。

背景

最近发表的文献报道了当体内注射进脂肪沉积物时，DCA水溶液具有脂肪去除性质(参见，WO 2005/117900和WO 2005/112942、US2005/0261258；US2005/0267080；US2006/127468；和US2006/0154906)。注射进脂肪组织的DCA通过细胞溶解机制分解脂肪细胞以提供期望的审美结果。

虽然DCA水性制剂具有益处，但是已发现任选地含有苄醇的水溶液中低浓度的DCA(即，小于或约2％w/v；)在储存一段时间之后形成沉淀物。令人惊讶地，已发现，虽然溶液的pH没有任何显著改变，DCA浓度越低，沉淀速度越高。非常低浓度的沉淀是商业化问题，因为沉淀物对于DCA皮下注射是禁忌的。

在每个治疗方案中，目前的DCA水性制剂的临床试验利用少量水性制剂多次注射进限定将被治疗的脂肪沉积物的不同部位。

明显的是，用于这样的治疗的DCA水性制剂与由DCA沉淀引起的问题重叠。就是说，当储存一段时间后最初清澈的DCA水溶液将在商业上相关的DCA浓度形成沉淀物，虽然这些溶液的pH在约7.50和约8.0之间——基本上高于脱氧胆酸的pKa。

因此，存在在至少2个月的贮存期期间稳定低浓度脱氧胆酸或其盐的水溶液以防沉淀。

发明摘要

已令人惊讶地发现，在约0.4％w/v至小于约2％w/v浓度的脱氧胆酸盐水溶液可以通过将溶液pH调节到高于约8和优选地从生理学上可接受的pH约8.1至约8.5而得到稳定。优选通过利用缓冲剂将pH保持在该范围内。

相应地，在其组合物方面之一，本发明涉及基本上由以下组成的水性制剂：约0.4％w/v至小于约2％w/v浓度的脱氧胆酸盐和任选地防腐有效量的苄醇，该制剂通过将最初形成的清澈溶液的pH调节到约8.1至约8.5的pH而得到稳定以防沉淀。在另一个实施方式中，本发明涉及基本上由以下组成的水性制剂：约0.5％w/v至约1％w/v浓度的脱氧胆酸盐和任选地防腐有效量的苄醇，该制剂通过将最初形成的清澈溶液的pH调节到约8.1至约8.5的pH而得到稳定以防沉淀。

在另一个实施方式中，本发明涉及基本上由以下组成的水性制剂：

缓冲到pH约8.3的无菌水溶液；

约0.5％w/v或约1％w/v的脱氧胆酸盐；

任选地防腐有效量的苄醇；和

约1％w/v的氯化钠，

其中组合物是对沉淀稳定的。

本文还公开稳定脱氧胆酸盐的水性组合物以防储存期间沉淀的方法，其中脱氧胆酸盐的浓度是有效裂解脂肪细胞的量，条件是脱氧胆酸盐的量是约0.4％w/v至小于2％w/v，该方法包括：

形成高于其pKa的最初pH的脱氧胆酸盐水溶液；将水溶液的pH调节至约8.1至约8.5的pH；和任选地包括充足量的缓冲液以将pH保持在约8.1至约8.5。