[发明专利]一种抗人PD-1的单克隆抗体制剂、联合用药物及其用途

说明书

本发明涉及一种稳定的抗人PD‑1抗体的药物制剂、联合用药物及其用途。所述药物制剂含有抗人PD‑1的单克隆抗体、稳定剂、缓冲剂和表面活性剂。本发明的抗人PD‑1抗体的药物制剂可以有效的抑制抗体的聚集和脱酰胺作用，从而阻止抗体蛋白的降解，得到稳定的药物制剂。本发明的联合用药物是将所述抗人PD‑1抗体的药物制剂和其他额外的治疗剂组合使用，以及将所述药物制剂或所述联合用药物用于制备抗肿瘤药物中的用途。

技术领域

本发明涉及一种稳定的抗人PD-1的单克隆抗体的药物制剂、联合用药物及其用途，属于生物技术领域。

背景技术

肿瘤的免疫逃逸机制与机体对肿瘤的免疫应答之间存在着极为复杂的关系。肿瘤免疫治疗早期，肿瘤特异性的杀伤性T细胞是有其生物活性的，但是，随着肿瘤的不断生长，后期便失去了杀伤的功能。因此，肿瘤免疫治疗是为了最大限度的提高患者自身对肿瘤的免疫系统反应，它不但要在体内激活原有的免疫系统反应，更要维持免疫系统反应的持续时间和反应强度，才是免疫治疗肿瘤的关键。

程序性死亡分子1(programmed death-1,PD-1)是1992年发现的表达在T细胞表面的蛋白受体，参与到细胞的凋亡过程之中。PD-1属于CD28家族，与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T Lymphocyte antigen 4,CTLA-4)具有23％的氨基酸同源性，但其表达却与CTLA-4不同，主要表达在活化的T细胞、B细胞和髓细胞上。PD-1有两个配体，分别为PD-L1和PD-L2。新的研究发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、肾癌、黑色素瘤等人类肿瘤组织中检测到高PD-L1蛋白的表达，且PD-L1的表达水平和患者的临床及预后紧密相关。由于PD-L1起着第二信号通路抑制T细胞增殖的作用，所以阻断PD-L1/PD-1之间的结合就成为了肿瘤免疫治疗领域备受关注的药物靶点。抗PD-1的单克隆抗体能够特异性与PD-1结合并阻断其与受体的相互作用，从而切断肿瘤细胞表面表达的PD-L1与T细胞PD-1的结合抑制，达到抗癌目的。此外，抗PD-1的抗体与其他治疗方法的联合使用，也在临床实践中获得了突破性的进展。其他治疗方法，例如放疗或化疗或除PD-1以外的其他免疫检查点(如CTLA-4等)的抑制剂。

虽然现有技术中已经公开了若干PD-1抗体，但追求临床效果更优的新抗体一直是肿瘤免疫领域的热点。抗体药物的主要剂型就是注射剂，CN103429264A、CN106390115A和CN107334728A等专利申请均公开了PD-1抗体的制剂，但是，不同的PD-1抗体的氨基酸序列组成不同，导致其理化性质和高级构象也存在差异，因此，现有技术已有的剂型组成难以适用于所有的PD-1抗体。为了使得特定序列结构的PD-1单抗能够适于临床应用，有必要针对特定的单抗进行制剂的开发研究。同时，还需要根据特定的PD-1单抗制剂研究其与其他治疗剂组合进行联合用药的技术效果。

发明内容

为了追求更佳的临床效果，发明人经过杂交瘤技术筛选获得了一种相较于BMS公司的Nivolumab(商品名Opdivo)技术效果更优的抗人PD-1的单抗，命名为ZMR01。在获得单抗ZMR01的基础上，进一步地对ZMR01的制剂处方进行了大量的摸索和研究，发现组氨酸-醋酸缓冲剂对阻止单抗ZMR01聚集、降解有明显作用；同时，还发现聚山梨酯20在药物制剂中用作助溶剂，对提高药物溶解度，增强药物的药理作用或减少副作用有明显益处；另外，单抗ZMR01的等电点高，经过研究发现较为稳定的pH范围是4.5-5.5。综上，本发明提供了一种针对特定序列的抗人PD-1的单克隆抗体ZMR01适用的，且能稳定保存所述单抗的溶液制剂，该制剂能够充分防止单抗ZMR01蛋白聚集、降解、氧化或者变性等，从而保持其有效组分的生物学活性，适合于临床使用。进一步地，在得到单抗ZMR01药物制剂的基础上，对该制剂的药物学功能做了深入研究，发现该制剂具备良好的抗肿瘤活性，并且，该制剂与其他治疗剂联用，特别是与抗VEGF单抗联用相较于单独使用该制剂具有更好的抗肿瘤效果。

发明详述

本发明的目的在于提供一种稳定的适用于单抗ZMR01的溶液制剂及其用途。