[发明专利]ERK抑制剂及使用方法在审

申请号：	201810401122.X	申请日：	2014-10-03
公开（公告）号：	CN108864102A	公开（公告）日：	2018-11-23
发明（设计）人：	李连生;吴涛;冯军;任平达;刘异	申请（专利权）人：	库拉肿瘤学公司
主分类号：	C07D487/04	分类号：	C07D487/04;C07D471/04;A61P35/00;A61P29/00;A61P37/00;A61P25/00;A61P3/00;A61P11/00;A61P9/10;A61K31/519;A61K31/4745;A61K31/5517;A61K31/418
代理公司：	北京安信方达知识产权代理有限公司 11262	代理人：	贺淑东
地址：	美国加利***	国省代码：	美国;US
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摘要：
搜索关键词：	化合物及其药物蛋白激酶化学实体类化合物治疗应用激酶癌症治疗
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【权利要求书】：

1.式I的化合物：

或其药学上可接受的盐或前药；其中：

为

X₁为C＝O、C＝S、SO、SO₂或PO₂^-；Y为CR₅；W为N或C；

X₂为NR₁或CR₁R₁’且X₃为键、CR₃R₃’或C＝O；或者X₂-X₃为R₁₁C＝CR₃或R₁₁C＝N或N＝CR₃或NR₁₂-CR₁₁＝CR₃；

X₄为N、CR₄、C＝O；X₅为N或C；X₆为N或C；

X₇为O、N、NR₇₂或CR₇₁；X₈为O、N、NR₈₂或CR₈₁；

X₉为O、N、NR₂₂或CR₂₁；X₁₀为O、N、NR₉₂或CR₉₁；

R₁为–C_1-10烷基、–C_2-10烯基、–C_2-10炔基、–C_1-10杂烷基、–C_3-10芳基、–C_1-10杂芳基、–C_3-10环烷基、–C_1-10杂环基、–C_1-10烷基-C_3-10芳基、–C_1-10烷基-C_1-10杂芳基、–C_1-10烷基-C_3-10环烷基、–C_1-10烷基-C_1-10杂环基、–C_2-10烯基-C_3-10芳基、–C_2-10烯基-C_1-10杂芳基、–C_2-10烯基-C_3-10环烷基、–C_2-10烯基-C_1-10杂环基、–C_2-10炔基-C_3-10芳基、–C_2-10炔基-C_1-10杂芳基、–C_2-10炔基-C_3-10环烷基、–C_2-10炔基-C_1-10杂环基、–C_1-10烷氧基-C_3-10芳基、–C_1-10烷氧基-C_1-10杂芳基、–C_1-10烷氧基-C_3-10环烷基、–C_1-10烷氧基-C_1-10杂环基、–C_1-10杂烷基-C_3-10芳基、–C_1-10杂烷基-C_1-10杂芳基、–C_1-10杂烷基-C_3-10环烷基、–C_1-10杂烷基-C_1-10杂环基、–C_3-10芳基-C_1-10烷基、–C_3-10芳基-C_2-10烯基、–C_3-10芳基-C_2-10炔基、–C_3-10芳基-C_3-10杂芳基、–C_3-10芳基-C_3-10环烷基、–C_3-10芳基-C_1-10杂环基、–C_1-10杂芳基-C_1-10烷基、–C_1-10杂芳基-C_2-10烯基、–C_1-10杂芳基-C_2-10炔基、–C_3-10杂芳基-C_3-10芳基、–C_1-10杂芳基-C_3-10环烷基、–C_1-10杂芳基-C_1-10杂环基、–C_3-10环烷基-C_1-10烷基、–C_3-10环烷基-C_2-10烯基、–C_3-10环烷基-C_2-10炔基、–C_3-10环烷基-C_3-10芳基、–C_3-10环烷基-C_1-10杂芳基、–C_3-10环烷基-C_1-10杂环基、–C_1-10杂环基-C_1-10烷基、–C_1-10杂环基-C_2-10烯基、–C_1-10杂环基-C_2-10炔基、–C_1-10杂环基-C_3-10芳基、–C_1-10杂环基-C_1-10杂芳基或–C_1-10杂环基-C_3-10环烷基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R₁₀或R₁₁取代基取代；

R₁’为氢、–C_1-10烷基、–C_2-10烯基、–C_2-10炔基、–C_1-10杂烷基、–C_3-10芳基、–C_1-10杂芳基、–C_3-10环烷基、–C_1-10杂环基、–C_1-10烷基-C_3-10芳基、–C_1-10烷基-C_1-10杂芳基、–C_1-10烷基-C_3-10环烷基、–C_1-10烷基-C_1-10杂环基、–C_2-10烯基-C_3-10芳基、–C_2-10烯基-C_1-10杂芳基、–C_2-10烯基-C_3-10环烷基、–C_2-10烯基-C_1-10杂环基、–C_2-10炔基-C_3-10芳基、–C_2-10炔基-C_1-10杂芳基、–C_2-10炔基-C_3-10环烷基、–C_2-10炔基-C_1-10杂环基、–C_1-10烷氧基-C_3-10芳基、–C_1-10烷氧基-C_1-10杂芳基、–C_1-10烷氧基-C_3-10环烷基、–C_1-10烷氧基-C_1-10杂环基、–C_1-10杂烷基-C_3-10芳基、–C_1-10杂烷基-C_1-10杂芳基、–C_1-10杂烷基-C_3-10环烷基、–C_1-10杂烷基-C_1-10杂环基、–C_3-10芳基-C_1-10烷基、–C_3-10芳基-C_2-10烯基、–C_3-10芳基-C_2-10炔基、–C_3-10芳基-C_3-10杂芳基、–C_3-10芳基-C_3-10环烷基、–C_3-10芳基-C_1-10杂环基、–C_1-10杂芳基-C_1-10烷基、–C_1-10杂芳基-C_2-10烯基、–C_1-10杂芳基-C_2-10炔基、–C_3-10杂芳基-C_3-10芳基、–C_1-10杂芳基-C_3-10环烷基、–C_1-10杂芳基-C_1-10杂环基、–C_3-10环烷基-C_1-10烷基、–C_3-10环烷基-C_2-10烯基、–C_3-10环烷基-C_2-10炔基、–C_3-10环烷基-C_3-10芳基、–C_3-10环烷基-C_1-10杂芳基、–C_3-10环烷基-C_1-10杂环基、–C_1-10杂环基-C_1-10烷基、–C_1-10杂环基-C_2-10烯基、–C_1-10杂环基-C_2-10炔基、–C_1-10杂环基-C_3-10芳基、–C_1-10杂环基-C_1-10杂芳基或–C_1-10杂环基-C_3-10环烷基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R₁₀或R₁₁取代基取代；

R₂₁为氢、卤素、-OH、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-C(O)R³¹、–CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0-2R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³²R³³、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³³、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)SR³¹、-P(O)OR³¹OR³²、-SC(＝O)NR³¹R³²、–L–C_1-10烷基、–L–C_2-10烯基、–L–C_2-10炔基、–L–C_1-10杂烷基、–L–C_3-10芳基、–L–C_1-10杂芳基、–L–C_3-10环烷基、–L–C_1-10杂环基、–L–C_1-10烷基-C_3-10芳基、–L–C_1-10烷基-C_1-10杂芳基、–L–C_1-10烷基-C_3-10环烷基、–L–C_1-10烷基-C_1-10杂环基、–L–C_2-10烯基-C_3-10芳基、–L–C_2-10烯基-C_1-10杂芳基、–L–C_2-10烯基-C_3-10环烷基、–L–C_2-10烯基-C_1-10杂环基、–L–C_2-10炔基-C_3-10芳基、–L–C_2-10炔基-C_1-10杂芳基、–L–C_2-10炔基-C_3-10环烷基、–L–C_2-10炔基-C_1-10杂环基、–L–C_1-10烷氧基-C_3-10芳基、–L–C_1-10烷氧基-C_1-10杂芳基、–L–C_1-10烷氧基-C_3-10环烷基、–L–C_1-10烷氧基-C_1-10杂环基、–L–C_1-10杂烷基-C_3-10芳基、–L–C_1-10杂烷基-C_1-10杂芳基、–L–C_1-10杂烷基-C_3-10环烷基、–L–C_1-10杂烷基-C_1-10杂环基、–L–C_3-10芳基-C_1-10烷基、–L–C_3-10芳基-C_2-10烯基、–L–C_3-10芳基-C_2-10炔基、–L–C_3-10芳基-C_1-10杂芳基、–L–C_3-10芳基-C_3-10环烷基、–L–C_3-10芳基-C_1-10杂环基、–L–C_1-10杂芳基-C_1-10烷基、–L–C_1-10杂芳基-C_2-10烯基、–L–C_1-10杂芳基-C_2-10炔基、–L–C_1-10杂芳基-C_3-10芳基、–L–C_1-10杂芳基-C_3-10环烷基、–L–C_1-10杂芳基-C_1-10杂环基、–L–C_3-10环烷基-C_1-10烷基、–L–C_3-10环烷基-C_2-10烯基、–L–C_3-10环烷基-C_2-10炔基、–L–C_3-10环烷基-C_3-10芳基、–L–C_3-10环烷基-C_1-10杂芳基、–L–C_3-10环烷基-C_1-10杂环基、–L–C_1-10杂环基-C_1-10烷基、–L–C_1-10杂环基-C_2-10烯基、–L–C_1-10杂环基-C_2-10炔基、–L–C_1-10杂环基-C_3-10芳基、–L–C_1-10杂环基-C_1-10杂芳基或–L–C_1-10杂环基-C_3-10环烷基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R₁₂取代基取代；

R₂₂为氢、-OH、-CF₃、-C(O)R³¹、–CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹、-S(O)_0-2R³¹、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、–L–C_1-10烷基、–L–C_2-10烯基、–L–C_2-10炔基、–L–C_1-10杂烷基、–L–C_3-10芳基、–L–C_1-10杂芳基、–L–C_3-10环烷基、–L–C_1-10杂环基、–L–C_1-10烷基-C_3-10芳基、–L–C_1-10烷基-C_1-10杂芳基、–L–C_1-10烷基-C_3-10环烷基、–L–C_1-10烷基-C_1-10杂环基、–L–C_2-10烯基-C_3-10芳基、–L–C_2-10烯基-C_1-10杂芳基、–L–C_2-10烯基-C_3-10环烷基、–L–C_2-10烯基-C_1-10杂环基、–L–C_2-10炔基-C_3-10芳基、–L–C_2-10炔基-C_1-10杂芳基、–L–C_2-10炔基-C_3-10环烷基、–L–C_2-10炔基-C_1-10杂环基、–L–C_1-10烷氧基-C_3-10芳基、–L–C_1-10烷氧基-C_1-10杂芳基、–L–C_1-10烷氧基-C_3-10环烷基、–L–C_1-10烷氧基-C_1-10杂环基、–L–C_1-10杂烷基-C_3-10芳基、–L–C_1-10杂烷基-C_1-10杂芳基、–L–C_1-10杂烷基-C_3-10环烷基、–L–C_1-10杂烷基-C_1-10杂环基、–L–C_3-10芳基-C_1-10烷基、–L–C_3-10芳基-C_2-10烯基、–L–C_3-10芳基-C_2-10炔基、–L–C_3-10芳基-C_1-10杂芳基、–L–C_3-10芳基-C_3-10环烷基、–L–C_3-10芳基-C_1-10杂环基、–L–C_1-10杂芳基-C_1-10烷基、–L–C_1-10杂芳基-C_2-10烯基、–L–C_1-10杂芳基-C_2-10炔基、–L–C_1-10杂芳基-C_3-10芳基、–L–C_1-10杂芳基-C_3-10环烷基、–L–C_1-10杂芳基-C_1-10杂环基、–L–C_3-10环烷基-C_1-10烷基、–L–C_3-10环烷基-C_2-10烯基、–L–C_3-10环烷基-C_2-10炔基、–L–C_3-10环烷基-C_3-10芳基、–L–C_3-10环烷基-C_1-10杂芳基、–L–C_3-10环烷基-C_1-10杂环基、–L–C_1-10杂环基-C_1-10烷基、–L–C_1-10杂环基-C_2-10烯基、–L–C_1-10杂环基-C_2-10炔基、–L–C_1-10杂环基-C_3-10芳基、–L–C_1-10杂环基-C_1-10杂芳基或–L–C_1-10杂环基-C_3-10环烷基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R₁₂取代基取代；

L为键、–O–、–N(R³¹)–、–S(O)_0-2–、–C(＝O)–、–C(＝O)O–、–OC(＝O)–、–C(＝O)N(R³¹)–、–N(R³¹)C(＝O)–、–NR³¹C(＝O)O–、–NR³¹C(＝O)NR³²–、–NR³¹S(O)_0-2–、–S(O)_0-2N(R³¹)–、–C(＝S)O–、–C(＝O)S–、–NR³¹C(＝NR³²)NR³²–、–NR³¹C(＝NR³²)O–、–NR³¹C(＝NR³²)S–、–OC(＝O)O–、–OC(＝O)NR³¹–、–OC(＝O)S–、–SC(＝O)S–、–P(O)OR³¹O–、–SC(＝O)NR³¹–；

R₃、R₃’和R₄中的每一个独立地为氢、卤素、-OH、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-C(O)R³¹、–CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0-2R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³²R³³、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³³、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)SR³¹、-P(O)OR³¹OR³²、-SC(＝O)NR³¹R³²、–C_1-10烷基、–C_2-10烯基、–C_2-10炔基、–C_1-10杂烷基、–C_3-10芳基、–C_1-10杂芳基、–C_3-10环烷基、–C_1-10杂环基、–C_1-10烷基-C_3-10芳基、–C_1-10烷基-C_1-10杂芳基、–C_1-10烷基-C_3-10环烷基、–C_1-10烷基-C_1-10杂环基、–C_2-10烯基-C_3-10芳基、–C_2-10烯基-C_1-10杂芳基、–C_2-10烯基-C_3-10环烷基、–C_2-10烯基-C_1-10杂环基、–C_2-10炔基-C_3-10芳基、–C_2-10炔基-C_1-10杂芳基、–C_2-10炔基-C_3-10环烷基、–C_2-10炔基-C_1-10杂环基、–C_1-10烷氧基-C_3-10芳基、–C_1-10烷氧基-C_1-10杂芳基、–C_1-10烷氧基-C_3-10环烷基、–C_1-10烷氧基-C_1-10杂环基、–C_1-10杂烷基-C_3-10芳基、–C_1-10杂烷基-C_1-10杂芳基、–C_1-10杂烷基-C_3-10环烷基、–C_1-10杂烷基-C_1-10杂环基、–C_3-10芳基-C_1-10烷基、–C_3-10芳基-C_2-10烯基、–C_3-10芳基-C_2-10炔基、–C_3-10芳基-C_3-10杂芳基、–C_3-10芳基-C_3-10环烷基、–C_3-10芳基-C_1-10杂环基、–C_1-10杂芳基-C_1-10烷基、–C_1-10杂芳基-C_2-10烯基、–C_1-10杂芳基-C_2-10炔基、–C_3-10杂芳基-C_3-10芳基–C_1-10杂芳基-C_3-10环烷基、–C_1-10杂芳基-C_1-10杂环基、–C_3-10环烷基-C_1-10烷基、–C_3-10环烷基-C_2-10烯基、–C_3-10环烷基-C_2-10炔基、–C_3-10环烷基-C_3-10芳基、–C_3-10环烷基-C_1-10杂芳基、–C_3-10环烷基-C_1-10杂环基、–C_1-10杂环基-C_1-10烷基、–C_1-10杂环基-C_2-10烯基、–C_1-10杂环基-C_2-10炔基、–C_1-10杂环基-C_3-10芳基、–C_1-10杂环基-C_1-10杂芳基或–C_1-10杂环基-C_3-10环烷基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R₁₃取代基取代；或者R₃’为–OR⁶、–NR⁶R³⁴、–S(O)_0-2R⁶、–C(＝O)R⁶、–C(＝O)OR⁶、–OC(＝O)R⁶、–C(＝O)N(R³⁴)R⁶或–N(R³⁴)C(＝O)R⁶，其中R⁶与R³⁴一起可以任选地形成杂环状环；

R₅、R₇₁、R₈₁和R₉₁中的每一个独立地为氢、卤素、–C_1-10烷基、–C_2-10烯基、–C_2-10炔基、–C_1-10杂烷基、–C_3-10芳基、–C_1-10杂芳基、–C_3-10环烷基、–C_1-10杂环基、-OH、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-C(O)R³¹、–CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0-2R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³²R³³、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³³、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)SR³¹、-P(O)OR³¹OR³²或-SC(＝O)NR³¹NR³²；

R₆为氢、–C_1-10烷基、–C_2-10烯基、–C_2-10炔基、–C_1-10杂烷基、–C_3-10芳基、–C_1-10杂芳基、–C_3-10环烷基、–C_1-10杂环基、–C_1-10烷基-C_3-10芳基、–C_1-10烷基-C_1-10杂芳基、–C_1-10烷基-C_3-10环烷基、–C_1-10烷基-C_1-10杂环基、–C_2-10烯基-C_3-10芳基、–C_2-10烯基-C_1-10杂芳基、–C_2-10烯基-C_3-10环烷基、–C_2-10烯基-C_1-10杂环基、–C_2-10炔基-C_3-10芳基、–C_2-10炔基-C_1-10杂芳基、–C_2-10炔基-C_3-10环烷基、–C_2-10炔基-C_1-10杂环基、–C_1-10烷氧基-C_3-10芳基、–C_1-10烷氧基-C_1-10杂芳基、–C_1-10烷氧基-C_3-10环烷基、–C_1-10烷氧基-C_1-10杂环基、–C_1-10杂烷基-C_3-10芳基、–C_1-10杂烷基-C_1-10杂芳基、–C_1-10杂烷基-C_3-10环烷基、–C_1-10杂烷基-C_1-10杂环基、–C_3-10芳基-C_1-10烷基、–C_3-10芳基-C_2-10烯基、–C_3-10芳基-C_2-10炔基、–C_3-10芳基-C_3-10杂芳基、–C_3-10芳基-C_3-10环烷基、–C_3-10芳基-C_1-10杂环基、–C_1-10杂芳基-C_1-10烷基、–C_1-10杂芳基-C_2-10烯基、–C_1-10杂芳基-C_2-10炔基、–C_3-10杂芳基-C_3-10芳基、–C_1-10杂芳基-C_3-10环烷基、–C_1-10杂芳基-C_1-10杂环基、–C_3-10环烷基-C_1-10烷基、–C_3-10环烷基-C_2-10烯基、–C_3-10环烷基-C_2-10炔基、–C_3-10环烷基-C_3-10芳基、–C_3-10环烷基-C_1-10杂芳基、–C_3-10环烷基-C_1-10杂环基、–C_1-10杂环基-C_1-10烷基、–C_1-10杂环基-C_2-10烯基、–C_1-10杂环基-C_2-10炔基、–C_1-10杂环基-C_3-10芳基、–C_1-10杂环基-C_1-10杂芳基或–C_1-10杂环基-C_3-10环烷基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R₁₄或R₁₅取代基取代；

R₇₂、R₈₂和R₉₂中的每一个独立地为氢、–C_1-10烷基、–C_2-10烯基、–C_2-10炔基、–C_1-10杂烷基、–C_3-10芳基、–C_1-10杂芳基、–C_3-10环烷基、–C_1-10杂环基、-OH、-CF₃、-C(O)R³¹、–CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹、-S(O)_0-2R³¹、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹；

R₁₀和R₁₄中的每一个为–C_1-10烷基、–C_2-10烯基、–C_2-10炔基、–C_1-10杂烷基、–C_3-10芳基、–C_1-10杂芳基、–C_3-10环烷基、–C_1-10杂环基，其任选地被一个或多个独立的R₁₁取代基取代；

R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₅中的每一个独立地为氢、卤素、–C_1-10烷基、–C_2-10烯基、–C_2-10炔基、–C_1-10杂烷基、–C_3-10芳基、–C_1-10杂芳基、–C_3-10环烷基、–C_1-10杂环基、-OH、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-C(O)R³¹、–CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0-2R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³²R³³、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³³、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)SR³¹、-P(O)OR³¹OR³²或-SC(＝O)NR³¹NR³²；

R³¹、R³²、R³³和R³⁴中的每一个独立地为氢、卤素、–C_1-10烷基、–C_2-10烯基、–C_2-10炔基、–C_1-10杂烷基、–C_3-10芳基、–C_1-10杂芳基、–C_3-10环烷基、–C_1-10杂环基，或者其中R³¹与R³²一起形成杂环状环；

其中环A包含一个或多个选自N、O或S的杂原子；且

其中如果X₇为O或者X₂-X₃为R₁C＝CR₃，则环A包含至少两个选自N、O或S的杂原子；且

其中如果X₃为O或N，或者X₂-X₃为R₁C＝N，则X₇或X₉中的至少一个不是N。

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