[发明专利]6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺类衍生物、其药物组合物、制备方法与用途

说明书

本发明属于医药领域，公开了6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑甲酰胺类衍生物、其药物组合物、制备方法与用途。所述衍生物是具有式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、水合物、溶剂合物、或其药学上可接受的盐。此外还公开了该衍生物的制备方法、包含其的药物组合物与制备治疗或预防乙型肝炎病药物的应用

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺类衍生物、其药物组合物、制备方法与用途。

背景技术

乙型病毒性肝炎是发病率最高的疾病之一，全球乙肝病毒携带者高达3亿，目前临床有效的抗乙肝病毒药物主要为干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯及近期上市的富马酸替诺福韦艾拉酚胺。但是干扰素的有效率只有30-50％，而且有剂量限制性的毒副作用；拉米夫定有确切的抗乙肝病毒作用，但是易产生耐药性，连续使用2年后，耐药性的发生率高达40-50％；阿德福韦酯具有一定的肾毒性；富马酸替诺福韦二吡呋酯及近期上市的富马酸替诺福韦艾拉酚胺具有较高治疗乙肝的作用，但不能有效清除乙肝病毒；恩替卡韦也具有一定的肾毒性。

因此，发现新的能够有效地抑制抗乙肝病毒的药物，尤其是将其用作治疗或预防乙型肝炎的药物具有重要的社会意义。

发明内容

本发明提供式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、水合物、溶剂合物、或其药学上可接受的盐，

其中，R₁，R₂，R₄，R₅相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CONH₂、CH₃NHSO₂、＝O、无取代或任选被一个或多个R_a取代的下列基团：C_1-40烷基、C_1-40烷氧基、C_3-20环烷基、3-20元杂环基、C_6-20芳基、5-20元杂芳基或-NR_bR_c；

或者，R₁和R₂与其所连接的碳原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个R_d取代的下列环系：C_1-20烷基、C_1-20烷氧基、C_3-20环烷基、3-20元杂环基、C_6-20芳基、5-20元杂芳基；

或者，R₄和R₅与其所连接的碳原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个R_e取代的下列环系：C_1-20烷基、C_1-20烷氧基、C_3-20环烷基、3-20元杂环基、C_6-20芳基、5-20元杂芳基；

其中，R₃代表H、D、无取代或任选被一个或多个R_f取代的下列基团：C_1-20烷基、C_3-20环烷基；

其中，R₆，R₇，R₈相同或不同，彼此独立地代表H、D、无取代或任选被一个或多个R_g取代的下列基团：C_1-40烷基、C_3-20环烷基、3-20元杂环基、C_6-20芳基、5-20元杂芳基；