[发明专利]一种用于诊断和/或治疗骨肉瘤的RAB22A-NoeFs融合基因系及其应用

说明书

本发明公开了一种用于诊断和/或治疗骨肉瘤的融合基因系RAB22A‑NoeFs，RAB22A基因的第1～2号外显子发生倒位与20号染色体54408036‑54476718位置发生融合，包含6个融合基因：RAB22A‑NoeF1、RAB22A‑NoeF2、RAB22A‑NoeF3、RAB22A‑NoeF4、RAB22A‑NoeF5或RAB22A‑NoeF6，其核苷酸序列依次如SEQ ID NO：1～6所示。融合基因系RAB22A‑NoeFs的6个融合基因均能促进骨肉瘤细胞的迁移以及侵袭，其中RAB22A‑NoeF1除了上述功能，还能促进骨肉瘤细胞的肺转移。本发明的融合基因系RAB22A‑NoeFs可作为骨肉瘤的特异性治疗靶标，具有较大的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医学技术领域，更具体地，涉及一种用于诊断和/或治疗骨肉瘤的RAB22A-NoeFs融合基因系及其应用。

背景技术

骨肉瘤(Osteosarcoma)是好发于儿童和青少年的恶性骨肿瘤，容易发生肺转移，其恶性程度高，危害大，其5年生存率仅为60％左右，主要治疗手段是新辅助化疗+手术+术后化疗，且对化放疗十分不敏感，严重影响患者的生存质量且目前尚无有效的靶向药物，手术治疗通常采用截肢的手段，因此寻找一种新的治疗骨肉瘤的方法是十分急切而且必要的。

骨肉瘤中是否存在特异性的治疗靶标，是治疗骨肉瘤的根本性问题，从遗传学以及分子水平上了解骨肉瘤的发病机制、进展、预后对于寻找其特异性治疗靶点及其重要。由于骨肉瘤的基因组的不稳定性和复杂的染色体组型，骨肉瘤常常发生数目或结构上的染色体变化，已经报道的有RB1和p53突变与骨肉瘤的发病机制相关，RB1的突变与骨肉瘤的细胞分化，血管生成和衰老相关，且与预后负相关。近年来，研究发现VEGF，c-Myc，MDM2和APEX1等均在骨肉瘤中明显扩增，可能是潜在的治疗靶点。目前，正在进行的Ⅱ期临床试验，将sorafenib和everolimus联合使用。

融合基因(Fusion gene)是指两个基因的全部或一部分序列相互融合为一个新的基因的过程，其有可能是染色体易位、中间缺失或染色体倒置所致的结果，通常具有致瘤性。近年来，融合基因已成了多种肿瘤的正在或潜在治疗靶标。最早可追溯到1960年，Nowell和Hungerford在首次慢性粒细胞白血病(CML)中发现了费城染色体，即第9号与22号染色体易位形成的BCR-ABL1融合基因。这也首次证实了染色体易位在肿瘤发生、发展过程中的重要作用。

目前在上皮来源肿瘤中已经发现的融合基因有肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌等。已经报道的在前列腺癌中的融合基因TMPRSS2-ERG和TMPRSS2-ETV1，FISH结果显示其融合比率近80％(23/29)。在非小细胞肺癌中存在的融合基因EML4-ALK，其融合发生率约1％～3％，且目前已经有针对ALK的小分子抑制剂crizotinib、ceritinib、alectinib正在进行临床试验。故融合基因EML4-ALK有望成为非小细胞肺癌的一个新的治疗及诊断的标志物。

而在肉瘤中，EWS-FLI1融合基因在Ewing肉瘤中的发生率近100％，SS18-SSX融合基因在滑膜肉瘤中发生率高达75％。骨肉瘤(osteosarcoma)中报道的频发融合基因有LRP1-SNRNP25、KCNMB4-CCND3以及PMP22-ELOVL5，其中LRP1-SNRNP25、KCNMB4-CCND3与骨肉瘤细胞的迁移相关，但很遗憾，在这些阳性病例中，其蛋白产物尚未被检测到，从而其临床价值和意义无法评估。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷和不足，提供一种用于诊断和/或治疗骨肉瘤的RAB22A-NoeFs融合基因系。

本发明的另一目的是提供所述RAB22A-NoeFs融合基因系的应用。

本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：