[发明专利]甲酰胺类衍生物、其药物组合物、制备方法与用途

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及甲酰胺类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途。本发明提供下式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物具有良好的抗癌活性，适于药用，具有临床应用价值。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及甲酰胺类衍生物、其药物组合物、制备方法与用途。

背景技术

吲哚2,3-双加氧酶(IDO)是细胞内一种含亚铁血红素单体蛋白，于1967年首次被发现。在体内，IDO在超氧阴离子作为辅助因子的作用下，通过酶解吡咯环代谢吲哚胺的衍生物，如色氨酸、色胺、5-甲基色胺、5-羟色胺等。它是肝脏以外唯一可催化L-色氨酸沿犬尿酸途径进行分解代谢的限速酶，可以将色氨酸分解为L-犬尿酸、吡啶甲酸和喹啉酸等多种代谢物。

L-色氨酸作为人体内维持细胞活化和增值所必须的氨基酸，也是构成蛋白质不可缺少的成分，它的缺乏会导致一些重要细胞的功能异常。哺乳动物体内催化色氨酸分解代谢的限速酶主要有两种：色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)和IDO。前者主要存在肝脏中，尚未发现其与免疫系统有密切联系，后者广泛分布于除肝脏以外的其它组织中，特别是粘膜组织表面、胸腺髓质和次级淋巴器官T细胞区、胃肠道粘膜、胎盘、上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞、小胶质细胞，而在脾脏、淋巴结和胸腺皮质的表达较低。IDO在正常状态下呈低水平表达，但在某些特殊病理状态下，如妊珵、慢性感染、器官移植和肿瘤疾病等表达会明显增强，参与局部的免疫抑制。

肿瘤细胞可以表达丰富的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，这些抗原可以引发体内的肿瘤免疫反应，而人体也具有对这些抗原有高度敏感的T细胞。尽管这样，肿瘤细胞仍常常在人体内发生、发展甚至远处转移，这种现象产生的一个主要原因是肿瘤利用多种机制逃避了免疫反应，即产生了免疫耐受。免疫耐受产生后，现有的抗肿瘤药物对肿瘤不再具有治疗作用，肿瘤免疫耐受是病人最终死亡的重要因素，因而肿瘤免疫治疗已成为抗肿瘤治疗的主要策略和发展方向。

现有研究表明肿瘤细胞通过增加IDO的表达来抑制抗原特异性T细胞的过度表达，从而逃避机体的免疫攻击。因此，IDO在肿瘤免疫逃逸和耐受中起重要作用。而IDO过度表达，会导致局部色氨酸的耗竭，而色氨酸的耗竭又会导致对色氨酸高度敏感，且在人体免疫系统中执行重要功能的T细胞死亡。用不含色氨酸的培养基培养模拟体内色氨酸缺乏环境，发现小鼠初始T细胞经刺激活化后能表达早期细胞激活信号，但不能表达晚期细胞激活信号，T细胞停止在G1期中期，最终不能分化为细胞毒性效应T细胞。此外，IDO能分化为细胞毒性效应T细胞。IDO可以诱导在肿瘤细胞免疫中发挥主要作用的Th1细胞的调亡。因此，肿瘤细胞可以通过表达IDO来阻断T细胞周期进展以及诱导Th1细胞调亡、最终诱导抗原特异性的T细胞免疫耐受。以转染的IDO的细胞系或高表达IDO的转基因小鼠分别进行体外和体内实验，结果显示与IDO转染细胞共培养的T细胞并不增殖，但可以表达活化标志，以转染IDO基因的肿瘤细胞接种小鼠后，其共同T细胞反应能力显著降低。IDO表达增加后，其结果会消耗局部的色氨酸以及产生犬尿酸等代谢产物。

因此，IDO成为肿瘤免疫治疗的重要靶点，通过抑制IDO，可以恢复人体的免疫系统，从而识别、清楚外来的入侵者，如肿瘤细胞、病毒等。目前已有IDO抑制剂进入临床研究(如ICNB24360处于II期临床)，同时现有的IDO抑制剂均是小分子口服药，与同属于肿瘤免疫治疗的PD-1/PD-L1抑制剂相比，IDO抑制剂具有有效性更高，给药方便等特点。研究表明IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Keytruda用于恶性黑色素瘤患者，客观有效率达到56％，疾病控制率为78％，中位无进展生存期高达12.4个月。IDO抑制剂能明显提高肿瘤治疗效率。

目前国内外有几种IDO抑制剂处于临床研究阶段，尚无产品获批上市，因此研究和开发生物活性良好，毒性较低，具有应用前景的IDO抑制剂具有重大意义。

发明内容