[发明专利][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪衍生物、其药物组合物、制备方法和应用

说明书

本发明公开了[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪衍生物、其药物组合物、制备方法和应用。所述化合物选自下式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物具有良好的TRK激酶抑制活性，适于药用，具有临床应用价值。并且，本发明化合物合成步骤简单，因此具备良好的经济利用价值。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地涉及[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪衍生物、其药物组合物、制备方法和应用。

背景技术

人们发现成胶质母细胞系U118MG中含有ROS1基因的染色体重排会产生ROS1融合基因(Genes Chromosomes Cancer,37,58-71(2003))。FIG和ROS1之间的融合引起组成性激活ROS1激酶活性的结构性改变，并且FIG-ROS1融合蛋白具有涉及STAT3、ERK、和SHP2 的ROS1信号传导通路激活介导的细胞转化活性或致瘤性活性 (Proc.Nat1.Acad.Sci.USA,100,916-921(2003)、Cancer Res.,66,7473-7481(2016))。使用 FISH(荧光原位杂交)，对患者样品进行大规模筛选，已鉴定ROS1基因与SDC、CD74、 EZR、SLC34A2、LRIG3或TPM3的融合基因。此外，患者样品分析表明，ROS1基因在脑瘤中高度表达(Cancer Res.,69,2180-2184(2009))。

ROS1在表达ROS1融合基因的瘤(如非小细胞肺癌、胆管癌或脑癌)中被激活(Cell,131,1190-1203(2007)、PLoS One,6(1),e15640(2011))。因而，抑制ROS1激酶活性的药物可阻断ROS1通路的下游，即STAT3、ERK、SHP2，进而阻止肿瘤生长和存活。ROS1 激酶作为治疗癌症的潜在靶点，已报道化合物例如克唑替尼(crizotinb)(J.CliN.Oncol.2011.39.4197(2012))、TAE684(PLoS One,6(1),e15640(2011))、吡唑衍生物(Bioorg.Med.Chem.Lett.,19,4720-4723(2009))和氨基吡嗪衍生物(WO2012/005299)。神经营养因子酪氨酸激酶受体，也称为原肌球蛋白相关激酶(Trk)，为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子激活的高亲和力受体。NTRK受体家族具有3个成员：NTRK1(也称为TrkA)、NTRK2(也称为TrkB)、NTRK3(也称为TrkC)。NT包括如下蛋白：激活NTRK1 的神经生长因子(NGF)，激活NTRK2的脑-衍生的神经营养因子(BDNF)和NT-4/5和激活NTRK3的NT3。每种NTRK受体含有胞外结构(配体结合位点)、跨膜结构域和胞内结构域(含有激酶结构域)。在结合于配体时每种激酶催化自磷酸化，然后激活下游信号传导通路。

正常情况下，NTRK在神经自制中广泛表达，并对这些细胞的维持存活起着重要作用，对神经系统的发育和功能起着重要作用(Current Opinion in Neurobiology,11,272-280(2001))。最近大量文献表明，NTRK的过度表达、激活、扩增、融合基因形成或突变与神经细胞瘤(Pediatr Blood Cancer,59,226-232(2012))、分泌性乳腺癌(Cancer Cell,2,367-376(2002))、结肠直肠癌(Science,300,949-949(2003))、卵巢癌(Cinical CancerResearch,9,2248-2259(2003))、头颈癌(PLos ONE 7(1),e30246(2012))、胰腺癌和黑色素瘤、雄激素-非依赖性前列腺癌 (Prostate,45,140-148(2000))相关。