[发明专利]小分子化合物WB460在制备治疗胰腺癌药物中的应用

说明书

本发明公开了一种如式(I)所示的小分子化合物WB460在制备治疗胰腺癌疾病药物中的应用。在体外，该化合物能抑制胰腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭及克隆形成，诱导胰腺癌细胞发生凋亡和细胞周期阻滞；在体内，WB460抑制胰腺癌的生长和转移。本发明具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于医药及其制备和应用技术领域，具体涉及小分子化合物WB460在制备治疗胰腺瘤药物中的应用。

背景技术

胰腺癌是一种高恶性程度的消化道肿瘤，早期患者无明显症状且没有敏感及特异的标签蛋白，预防或早期诊断相对困难，患者预后差，5年生存率不到7％，被称为“癌中之王”。近年来，胰腺癌发病率和死亡率明显上升，在发达国家胰腺癌的致死率排第四位，预测在未来十年将会成为第二大致死癌症。

目前，根据不同发展阶段，胰腺癌的治疗方式包含手术、放疗及化疗，手术是临床上唯一可治愈的方法。然而，由于胰腺癌患者常常确诊较晚，丧失根治机会，只有10-15％的患者符合手术条件，并且80％接受手术及辅助治疗的患者会复发并死亡。晚期患者利用吉西他滨、吉西他滨和埃罗替尼联用、吉西他滨和白蛋白紫杉醇联用或放化疗来治疗胰腺癌，但是最终大部分患者胰腺癌转移到肝、肺、腹膜而死亡。

STAT3(signal transducers and activators of transcription 3)，即信号转导和转录激活因子3，是细胞因子及生长因子所介导的JAK-STAT3信号通路中的转录激活因子之一，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。其中STAT3在很多恶性肿瘤中均异常高表达，并促进很多血液瘤和实体瘤的发生发展，包括白血病、淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌等。

目前，STAT3直接抑制剂包含多肽类、小分子化合物类及寡核苷酸类。由于STAT3多肽抑制剂代谢不稳定且通透性差，限制了它们在体内的应用；寡核苷酸类抑制剂由于核酸酶的快速降解，其生物利用率差、药代动力学较差及半衰期短，因此临床使用受限；小分子化合物类抑制剂中STA-21、Cryptotanshinone、Stattic、BBI608和JMC-9由于都含有醌类或类醌类结构，在临床上表现出较大的毒性且抗癌活性较低。尽管有一些有前景的研究，但尚未有STAT3直接抑制剂被批准用于临床使用。因此开发一类具有良好抗肿瘤活性的新型STAT3抑制剂十分必要。

本申请涉及制备具有我国自主知识产权的一类新型用于治疗胰腺癌的小分子候选药物，并阐明其作用机制，为后续新药研发奠定基础，具有重要的理论意义和广阔的应用前景。

发明内容

本发明提出了一种如式(I)所示的WB460的小分子化合物或药学上可接受的盐在制备治疗胰腺癌的药物中的应用，所述式(I)WB460用于抑制胰腺癌的增殖、生长、转移、侵袭、浸润以及克隆形成等。

其中，式(I)所示WB460是一种小分子化合物，其分子式为C₁₈H₁₄BrN₅O₃S，分子量为460.31。

本发明应用中，所述式(I)WB460小分子化合物能够选择性地抑制高表达STAT3活性蛋白即p-STAT3(Y705)的胰腺癌细胞的增殖。

本发明应用中，所述式(I)WB460小分子化合物阻滞胰腺癌细胞株的细胞周期；其中，所述式(I)WB460阻滞胰腺癌细胞到M期；其中，所述胰腺癌细胞包括PANC-1、BxPC-3。

本发明应用中，所述式(I)WB460小分子化合物诱导胰腺癌细胞株的细胞凋亡；其中，所述胰腺癌细胞包括PANC-1、BxPC-3。

本发明应用中，所述式(I)WB460小分子化合物抑制胰腺癌细胞株的迁移、侵袭以及浸润；其中，所述胰腺癌细胞包括PANC-1、BxPC-3。