[发明专利]一种化合物在减少蛋白聚积治疗老年痴呆方面的应用

说明书

本发明公开了金丝桃苷在拮抗β淀粉样蛋白聚积、改善认知记忆能力和减少老年斑方面的应用。阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种以神经细胞纤维缠结、β淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积和认知功能下降为病理特征的神经退行性疾病，其中Aβ蛋白胞外毒性聚积被认为是AD发病的主要环节之一。本发明发现金丝桃苷及其同分异构体异槲皮素能够显著抑制β淀粉样蛋白1‑42单体聚积形成纤维，并抑制β二级结构的形成，提高AD小鼠的空间记忆学习能力并能明显清除APP/PS1双转基因AD模型小鼠大脑组织中的淀粉样斑块，这说明金丝桃苷能够应用于阿尔茨海默症的治疗和相关药物研发。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体地，涉及金丝桃苷以拮抗β淀粉样蛋白1-42(Aβ42)的聚积为靶点，制备治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease，AD)又称早老性痴呆，临床表现为精神运动异常、语言障碍、认知及记忆能力减退，是一种常见的发生在老年人群进行性神经功能衰退疾病。根据《2009年世界阿尔茨海默症报告》报道，到2050年为止，患该病的人数将激增至1.5亿^[1]。

关于AD的发病机制目前最为被广泛接受的是以β淀粉样蛋白的寡聚体和纤维性沉淀形成为标志的Aβ学说^[2]。在正常生理下，由β淀粉样前体蛋白(betaamyloidprecursorprotein，APP)经β和γ剪切酶水解而来的Aβ的生成和降解处于平衡状态。病理条件下，APP代谢出现异常，Aβ生成急剧增多，由于不能被及时清除而积聚在脑内，毒性寡聚体的形成使神经细胞纤维缠结、星形胶质细胞和小胶质细胞增生并释放炎症因子(如TNF-α、IL-6、IL-2)引起级联反应，反过来又会加强Aβ的生成^[3]，引发神经退行性疾病。因此，清除大脑中Aβ的累积成为了治疗该疾病的一条重要途径^[4]。

目前临床上尚无治疗AD的特异性药物出现。现有治疗AD的药物如：胆碱酯酶抑制剂盐酸多奈哌齐、非甾体抗炎药物阿司匹林、钙拮抗剂尼莫地平等只能减缓AD发病进程，改善症状，无法阻止病情发展。基于Aβ假说，设计β分泌酶和γ分泌酶抑制剂来减少Aβ的生成，但减少分泌酶的本身伴随较大的副作用；免疫治疗，Aβ抗体、多肽等设计本身对于抗体和多肽如何通过血脑屏障在大脑中有效积累和毒副作用对于治疗阿尔茨海默症又是一个挑战。

流行病学研究发现，一些水果、蔬菜和中草药的天然活性成分可以降低AD发病的风险率^[5]。姜黄素能够抑制Aβ蛋白的体外累积并能清除AD鼠大脑内老年斑的形减少Aβ寡聚物的毒性作用^[6]。另发现葡萄籽提取物的主要多酚成分白藜芦醇等也能够抑制Tg2576Aβ累积水平，改善其记忆功能损伤^[7]。这些证据都表明，抑制Aβ聚积和减少其毒性的小分子化合物的开发能够成为具有前途的AD治疗研究方向。

金丝桃苷(英文名Hyperoside，化学名2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxychromen-4-one，分子式C21H20O12)金丝桃苷，又名槲皮素-3-O-β-D-吡喃半乳糖苷。属于黄酮醇苷类化合物。苷元为槲皮素，糖基为吡喃半乳糖，由槲皮素的3位O原子以β糖苷键与糖基相连。金丝桃苷分布广泛，具有抗炎、解痉、利尿、止咳、降压、降低胆固醇、蛋白同化、局部和中枢镇疼以及对心、脑血管的保护作用等多种生理活性，是一种重要的天然产物，而对拮抗Aβ蛋白聚积为靶点来治疗AD方面的应用未见任何报道。本发明以AD淀粉样蛋白假说为基础通过体内和体外实验对金丝桃苷在AD治疗方面的作用进行了系统性的研究。

参考文献

1.WorldAlzheimer’sReport2009.MartinPrince.JimJacksonetal.2009