[发明专利]氟非尼酮在制备治疗急性肾损伤药物中的应用

说明书

本发明公开了氟非尼酮在制备治疗急性肾损伤药物的新用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及氟非尼酮在制备治疗急性肾损伤药物中的应用。

背景技术

急性肾损伤(Acute kidney injury,AKI)是一组临床综合征，是指短时间内肾功能突然下降，表现为氮质血症、水电解质和酸碱平衡以及全身各系统症状，可伴有少尿或无尿。AKI是临床上常见的危重症，其病因复杂、常合并其他脏器同时损伤，病死率极高，给临床工作带来了巨大的挑战。全球每年约1300万人发生AKI，约170万人死于AKI及其并发症。AKI可发生于临床多个学科，特别是在ICU中发病率超过20％。在我国，一项大样本多中心流行病学调查数据显示，按照KDIGO AKI的诊断标准和扩展标准，AKI发生率为0.99％和2.03％，住院病死率高达12.4％。

急性肾损伤病因广泛，主要包括肾前性、肾性和肾后性三类病因。1、肾前性因素包括：烧伤，腹泻，呕吐，利尿剂，消化道出血，胰腺炎，烧伤，挤压综合征等；2、肾性因素包括：血管炎，恶性高血压，感染后、膜增生性、急进性肾炎、间质性肾炎、急性肾小管坏死等。3、肾后性因素包括：尿道梗阻、前列腺增生/恶性肿瘤，结石等。

目前没有特异性治疗药物或者措施可以逆转AKI。长期以来AKI临床始终沿袭支持对症的治疗原则，静待肾脏病变自身的转归。主要治疗手段包括尽早识别并纠正可逆性病因，及时采取干预措施避免肾脏受到进一步损伤，维持水、电解质和酸碱平衡，适当营养支持，积极防治并发症，适时进行个体化肾脏替代治疗。如积极有效地控制感染，停止使用有关药物，及时解除尿路梗阻及返流，治疗相关的系统性疾病；纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱等进行治疗，缓解病情发展。

AKI的组织损伤与修复过程由复杂的多种机制、多种效应细胞共同参与。肾小管上皮细胞、微血管内皮细胞和炎症细胞是这一复杂体系的三个关键环节。各种损伤因素通过炎症、免疫、氧化应激及血流动力学改变等引起肾小管上皮细胞、血管内皮细胞损伤，导致细胞发生变性、坏死。损伤后的肾小管上皮细胞和内皮细胞能够分泌大量的危险预警因子、炎症因子及趋化因子，激活炎症细胞，诱导免疫炎症反应，最终导致组织的损伤。

自噬(Autophagy)最早是在20世纪60年代由De Duve教授在使用电子显微镜发现了细胞中存在包裹着降解的细胞器和溶酶体酶的一种双层膜结构的囊泡而提出的。自噬是一种进化上保守的、通过溶酶体水解酶、用于降解细胞内的细胞器和长寿蛋白及其他的一些大分子物质的过程。这一过程是由自噬小体(Autophagosome)包裹并传递给溶酶体(Lysosome)完成。降解后的细胞成分可以重复利用于合成新的大分子物质及细胞器。在正常情况下，自噬能够起到维持细胞内稳态以及质量控制的作用。而当机体面对一些非正常情况，如饥饿、低氧、氧化损伤、基因毒性物质等情况时，可以诱导自噬的发生。目前的研究显示，在急性肾损伤发病过程中，自噬能够起到保护作用。在多种药理干预或自噬相关基因敲除的急性肾损伤模型中，自噬通过抑制炎症反应、清除损伤的细胞器等相关机制减少细胞凋亡，保护肾脏损伤。

Akt也被叫作蛋白激酶B，是自噬上游的一个重要的分子，活化后的Akt可以通过一系列中间分子最终导致对雷帕霉素敏感的mTOR复合体1(The kinase mammalian targetof rapamycin，mTorc1)的活化。当mTOR1活性受到抑制时，可以导致ULK1、ULK2、ATG13的去磷酸化，并激活ULK去磷酸化FIP200从而组成ULK1/2复合物，进而同PI3K/VPS 34复合体一起促进自噬体的形成。因此，活化的Akt可以通过促进mTORC1的活化，抑制自噬，促进急性肾损伤。