[发明专利]一种利伐沙班微粒及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种制备利伐沙班微粒的方法，其包括步骤：a)将利伐沙班溶解在有机溶剂中，得到有机相；b)将羟丙基甲基纤维素，牛血清蛋白溶解在去离子水中，得到水相；c)将有机相和水相在搅拌状态下混合，析出白色粒子，固液分离即得利伐沙班微粒。本发明通过牛血清蛋白和羟丙基甲基纤维素的联合使用，在溶析过程中得到粒径分布在1‑10μm，并且为稳定晶型的利伐沙班微粒。所述方法过程简单、设备要求低且能耗低，既达到了传统微粉化的效果，同时降低了生产成本。所述方法制备的利伐沙班微粒粒径小且晶型稳定，其溶出度大大提高，使用其代替原料药制备预防和/或治疗血栓的药物时，可大大提高生物利用度。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班微粒及其制备方法与应用。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban,RXB)，化学名为5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺，分子式为C₁₉H₁₈ClN₃O₅S，是拜耳和强生公司共同研发的一种新型抗凝药物，通过抑制Xa凝血因子，阻断内源性及外源性的凝血途径，起到抗凝作用，主要用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓的形成。

利伐沙班属于生物药剂学分类系统(BCS)中的II类药物，有着低溶解度(约5-7mg/L)和高渗透性的特点，溶解度是体内吸收的限制因素。因此提高利伐沙班的溶解度对于其口服固体制剂的开发具有重要意义。

根据Noyes-Whitney方程，粒径的减小可以提高比表面积，从而提高药物的溶出度。传统减小药物粒径的方法包括微粉化，介质研磨或高压均质法，然而这些方法均存在耗时耗能的问题，并且机械力在打碎粒子的过程中容易造成药物的降解，尤其不适用于遇热不稳定的药物。已经有专利公开了提高利伐沙班溶出度的方法。其中，中国专利CN103550166A《一种利伐沙班口服微球制剂》制备了一种利伐沙班口服微球，微球平均粒径38-79μm，但制备过程中使用了毒性较强，具有致癌性的四氢呋喃作为溶剂，存在潜在风险；中国专利CN105796492A《利伐沙班纳米混悬剂及其制备方法》制备了一种利伐沙班纳米混悬液，但制备工艺中，需要用到高压均质机，冷冻干燥机等设备，成本较高，因此，开发一种操作简单，设备要求低，低能耗的减小药物粒径的制备方法具有非常实际的意义。

发明内容

针对现有技术中提高利伐沙班溶出度的方法操作不便、设备要求高、能耗高的技术问题，本发明的目的在于提供一种制备利伐沙班微粒的方法，所述方法过程简单、设备要求低且能耗低。所述方法制备的伐沙班微粒粒径小且晶型稳定，可有效提高了利伐沙班的溶解度，进而改善其生物利用度，为利伐沙班口服固体制剂的开发提供新的选择。

本发明制备利伐沙班微粒是通过溶析结晶法实现，溶析结晶法是减小药物粒径的一种有效方法，其基本思路是首先将药物溶解在特定的良溶剂中，再与不良溶剂进行混合，增大体系的过饱和度从而使药物析出。而通常来说，溶析结晶过程中，最初形成的药物粒子大部分为不稳定晶型或为无定形，容易在溶液的过饱和度驱使下进一步生长，从而使粒径变大。

经过大量实验筛选，我们发现牛血清蛋白(bovine serum albumin,BSA)和羟丙基甲基纤维素(hydroxy propyl methyl cellulose,HPMC)的联合使用，可以在溶析过程中得到粒径分布在1-10μm，并且为稳定晶型的利伐沙班微粒。其中，牛血清蛋白是牛血浆蛋白中的主要成分，与人血清蛋白在结构上高度相似，因其来源丰富且价格低廉，常被用作人血清蛋白的替代研究品，其结构中存在疏水空腔和大量的氢键供受体，因此容易与药物小分子产生相互作用，在本发明中作为抑制晶体生长的稳定剂，用于抑制利伐沙班晶体的生长。羟丙基甲基纤维素是一种在药剂工业中广泛使用的亲水性聚合物，根据结构中不同取代度的羟丙基和甲氧基表现出不同的黏度，在本发明中用以控制利伐沙班的晶型，避免不稳定晶型的生成。牛血清蛋白和羟丙基甲基纤维素的联合使用对利伐沙班的结晶过程进行了有效的控制，有效地提高了药物的溶出度。