[发明专利]一种妥洛特罗晶体贮库型透皮贴剂及其制备方法有效

专利信息
申请号: 201810416395.1 申请日: 2018-05-03
公开(公告)号: CN110433146B 公开(公告)日: 2022-03-15
发明(设计)人: 郑稳生;张宇佳;檀华进;谭晓川;孟雅;乔培香;宋晖 申请(专利权)人: 中国医学科学院药物研究所
主分类号: A61K9/70 分类号: A61K9/70;A61K31/137;A61K47/06;A61P11/06;A61P11/00
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地址: 100050*** 国省代码: 北京;11
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摘要:
搜索关键词: 一种 妥洛特罗 晶体 贮库型透皮贴剂 及其 制备 方法
【说明书】:

发明涉及妥洛特罗晶体贮库型透皮贴剂。该透皮贴剂由含有妥洛特罗的粘结层、背衬及保护层组成,通过特定的制备工艺,在粘结层中缓慢形成非颗粒的细丝状且均匀密集的药物稳定结晶,结晶宽度2~6μm。本发明还涉及妥洛特罗晶体贮库型贴剂制备方法:将妥洛特罗、高分子辅料与正己烷混合,加热回流至妥洛特罗及辅料均匀溶解在溶剂中,将热胶溶液自然冷却至室温,铺制0.4~0.6mm于保护层表面,室温干燥2~3小时挥干溶剂,于10~20℃静置12~24小时,再铺盖背衬,室温熟化5~10天,使得妥洛特罗在粘结层中重结晶及稳定,以制备本制剂。本发明制备的透皮贴剂具备良好的缓释效果,制备方法较简单,辅料种类少,制备周期较短。制备方法可重复,能够有效制备本发明所述制剂。

技术领域

本发明涉及妥洛特罗晶体贮库型透皮贴剂。该透皮贴剂由含有妥洛特罗的粘结层、背衬及保护层组成,其中粘结层主要成分为多种合成橡胶和石油树脂,通过特定的制备工艺,在粘结层中缓慢形成非颗粒的细丝状且均匀密集的药物稳定结晶,结晶宽度2~6μm。本发明还涉及妥洛特罗晶体贮库型透皮贴剂制备方法。本发明制备的透皮贴剂具备优良的缓释效果,制备方法较简单,辅料种类更少,晶体形状单一,制备周期较短。制备方法可重复,能够有效制备本发明所述制剂。

背景技术

妥洛特罗属于第三代β2受体激动剂,具有较强而持久的扩张支气管平滑肌及抗过敏作用,同时还可以促进呼吸道纤毛运动和镇咳,且对心脏兴奋性较弱,临床用于缓解支气管哮喘、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病所致的呼吸困难等症状。

哮喘患者的呼吸通气功能呈现明显的昼夜节律性变化,从深夜到清晨沉睡期间其呼吸功能会出现“晨降”现象,在呼吸功能达到最低的时间段易致疾病发作,且睡眠时间哮喘疾病发作概率约为活动期间的100倍,如果用药不及时很可能导致病情的恶化。睡前口服妥洛特罗片剂,1~2小时达峰,血药浓度Cmax远高于哮喘疾病的治疗域,Tmax与晨降带不符合,且可能引起心悸震颤等全身性不良反应,治疗哮喘疾病效果并不十分理想。本发明所述制剂是根据哮喘发病昼夜节律性变化的特点,结合药剂学和时辰药理学理论,通过筛选处方及工艺条件,设计制备出一种妥洛特罗晶体贮库型透皮贴剂,此贴剂在24小时内体外释药平稳,具备良好缓释效果,在四种不同溶出介质中,与市售参比制剂的体外溶出曲线一致;且体外透皮释放规律与参比制剂一致,即本发明所述制剂睡前使用,有望血药达峰浓度在哮喘疾病的治疗域内,达峰时间与晨降带吻合,达到有效预防和治疗哮喘疾病的目的。

发明内容

本发明所述的妥洛特罗透皮贴剂,通过特定的处方及制备工艺得到一种晶体贮库型透皮缓释制剂。制剂内的药物成分妥洛特罗以2~6μm的晶体形式及溶解于粘结层中的分子形式存在。所制备贴剂的释药行为由两部分连续进行:一是粘结层中溶解的妥洛特罗分子先扩散释放;而后,作为药物储库的妥洛特罗晶体在粘结层中逐渐再溶解,及时补充释放的药物,以达到维持较长时间经皮给药的目的。

根据本发明制备的妥洛特罗透皮吸收制剂,处方组成为:聚异丁烯B50、聚丁烯、石油树脂及妥洛特罗,溶剂为正己烷,体积适量,最佳为每毫升正己烷溶解组合物质量0.08~0.10g。

制剂处方按组合物总量计,合成橡胶聚异丁烯B50占比55~57%,聚丁烯占比12~14%,石油树脂占比17~19%,妥洛特罗占比12~15%。处方中,通过加入低分子量聚丁烯,用于调节粘结层的粘结力,使得制剂与皮肤具备良好的黏贴效果。为提高本发明所述制剂的缓释作用,通过加入一定量的石油树脂,作为妥洛特罗扩散障碍剂,与前述合成橡胶及聚丁烯共同参与调节妥洛特罗释放速率,维持较长时间的经皮给药作用,以保证体内药效持续稳定、安全有效。另外,以上述辅料组合物,妥洛特罗药物含量控制在12~15%,以提供建立妥洛特罗晶体贮库所需的合适的过饱和条件,经过特定的制备工艺,控制药物在制剂内的结晶行为,建立均匀稳定的晶体贮库系统。

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