[发明专利]一种三嗪类盐酸盐化合物的晶型

说明书

本发明公开了一种三嗪类盐酸盐化合物的晶型A及其制备方法，并提供了使用这种结晶化合物制备的药物组合物，在制备用于抗肿瘤药物中的用途，特别是治疗肺癌、肝癌和前列腺癌。本发明的晶型制备工艺简单，具有良好的稳定性和溶解性，符合药用需求。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种三嗪类盐酸盐化合物的晶型、制备方法及其药物组合物在抗癌治疗中的应用。

背景技术

药物物质的化学稳定性、固态稳定性和“贮存期限”在药物的制备中是特别重要的因素。鉴别能够方便地制备、配制和施用至患者的药物的形式就显得重要。理想的药物物质和含有它的组合物在评估期内能被有效贮存，而不显示活性成分物理化学性状(例如化学组成、密度、吸湿度、溶解度和溶出度等)的明显变化。

已知无定形药物物质并不能很好地解决以上问题。例如无定形药物物质通常难以处理和配制、提供不可靠的溶解度，并且通常发现无定形态物理与化学性质不稳定。

解决上述问题的办法主要有两种，其一是通过使药物分子成盐，尤其是使含氮原子的药物分子成盐，比如盐酸盐，能使氢正离子提供空轨道与氮上的孤对电子成键，从而使氮原子不易被氧化，增加了药物分子的稳定性；其二是找到稳定的晶型，许多上述问题可以得到解决。

专利CN105175410B对式I的游离态，即I’所示的三嗪化合物、制备方法和用途申请了相应的保护，但至今未见关于其盐酸盐晶型的相关报道。

发明内容

本发明提供一种式I所示的三嗪类盐酸盐化合物的新晶型、制备方法及其药物组合物，该晶型制备工艺简单，具有良好的稳定性，成本低廉，对未来该化合物成药的进一步研发具有重要意义。

具体的，本发明的一个目的是提供式I化合物的一种新晶型，命名为晶型A。

本发明提供的晶型A的特点如下所示：

式I化合物晶型A的粉末在X射线衍射图谱中，在2θ角为10.15°±0.2°，11.96°±0.2°，13.47°±0.2°，15.82°±0.2°，16.31°±0.2°，17.24°±0.2°，21.05°±0.2°，23.19°±0.2°，24.63°±0.2°，28.36°±0.2°，31.36°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。

本发明提供的晶型A，其特征在于，在加热至156℃开始出现吸热峰，晶型A的熔点为163℃，所述的DSC升温速率为10℃/min。其差示扫描量热法(DSC)曲线如图2所示。

本发明的另一个目的是提供了式I化合物晶型A的制备方法，其特征在于，将化合物I粉末加入到一种或几种溶剂的混合体系中加热溶解并冷却结晶得到。所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、正己烷。所述的加热温度为溶剂回流温度。所述溶剂与式I化合物的质量比为8:1～20:1。

进一步地，将式I’化合物加入到二氯甲烷中，通入氯化氢，过滤，固体加入甲醇中，加热使固体完全溶解，搅拌2h，冷却至室温，继续搅拌1h。抽滤干燥，得到晶型A。

本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的式I化合物的晶型A和其药学上可接受的载体组成的药用组合物。药学上可接受的载体包括赋形剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、着色剂、释放剂、甜味剂、包衣衣料、矫味剂、抗氧化剂或润滑剂等。

本发明的药物组合物可以是任何可接受的口服剂型，其包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂、粒剂、水制悬浮液或溶液。

本发明的药物组合物可以是注射剂，其包括但不限于无菌注射剂或油脂性的悬浮液或乳液。