[发明专利]吐根碱在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用

说明书

本发明公开了吐根碱在制备广谱冠状病毒药物中的应用。本发明选用无毒性浓度的吐根碱进行广谱抗冠状病毒研究，发现吐根碱能在体外有效抑制β群冠状病毒HCoV‑OC43、MERS‑CoV、MHV‑A59以及α群冠状病毒HCoV‑NL63的复制，并呈现剂量效应相关性，针对MOI＝0.01剂量的HCoV‑OC43、HCoV‑NL63、MERS‑CoV和MHV‑A59四种冠状病毒的EC₅₀分别为0.30uM、1.75uM、0.35uM和0.12uM，显示吐根碱具有广谱抗冠状病毒活性，为进一步开发广谱抗冠状病毒药物奠定了基础，具有重要的开发价值和广泛的应用前景。

技术领域 本发明属于基于生物医药技术领域，尤其涉及吐根碱在制备广谱抗冠状病毒药物中的新应用，具体涉及吐根碱在抗中东呼吸综合症冠状病毒、人冠状病毒OC43、人冠状病毒NL63、小鼠肝炎病毒A59药物中的应用。

背景技术 冠状病毒(Coronavirus，CoV)为有包膜的单股正链RNA病毒，可引起动物和人的呼吸道、消化道和神经系统的感染，是一种重要的人兽共患病病毒。根据冠状病毒的进化特点，国际病毒分类委员会第九次报告将其分为α、β、γ以及δ四个群。其中，α与β群冠状病毒主要感染哺乳动物，γ与δ群冠状病毒主要感染禽类。

冠状病毒能感染人及多种动物，并可导致人罹患从普通感冒到严重的急性呼吸综合征等疾病。目前已知的能感染人的冠状病毒有六种，包括引起上呼吸道感染症状普通感冒的人冠状病毒229E(HCoV-229E)、NL63(HCoV-NL63)、HKU1(HCoV-HKU1)、OC43(HCoV-OC43)以及能导致重症呼吸道疾病的严重急性呼吸道综合症冠状病毒(Severe acuterespiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(Middleeast respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)。值得关注的是，SARS-CoV和MERS-CoV均属于β群冠状病毒，该群病毒还包括HCoV-HKU1、HCoV-OC43以及作为人肝炎和肝脂肪变性和亚急性中枢系统病理重要动物模型的病原小鼠肝炎病毒(Murine hepatitisvirus，MHV)等；HCoV-229E、HCoV-NL63归属于α群冠状病毒，虽然引发的疾病症状较轻，但该群病毒的宿主范围广，猪传染性胃肠炎冠状病毒、猪流行性腹泻冠状病毒、犬冠状病毒、猫冠状病毒等均属于α群。冠状病毒是引起人类急性呼吸道感染的常见病原体之一，每年15％-30％的人呼吸道感染是由冠状病毒导致的，在新生儿、老年人和具有潜在疾病的个体中引起更严重的疾病，这些人群中下呼吸道感染的发生率更高；两种高致病性的冠状病毒SARS-CoV和MERS-CoV的病死率分别高达10％和36％，引起了人们对冠状病毒的高度重视。但是，目前尚无批准的特异性药物治疗冠状病毒引起的感染，即使针对由SARS-CoV和MERS-CoV感染引起的严重急性呼吸道患者，临床也主要以对症治疗减少患者并发症为主。因此，亟需研制有效的药物来治疗冠状病毒引起的感染。

单克隆抗体、多肽和小分子化合物通常是抗病毒药物研究的热点，通过对FDA已批准的药物库进行高通量筛选，探讨已有药物的新用途，已成为药物研发的一种重要途径。由于如候选药物已具有关于药理药效测试、功能靶点以及临床安全性等资料，有利于进一步的毒理学评价、药代动力学评价和制剂研发等，可以大大减少研发风险、缩短研发时间和研发成本，有着广阔的应用前景。

吐根碱(emetine)也称依米丁，是从茜草科植物吐根中提取的一种异喹啉生物碱，是吐根的主要活性成分之一，分子式为C₂₉H₄₀N₂O₄，主产于巴西。1894年B.H.保罗和A.J.科恩利从吐根中获得纯的吐根碱。盐酸吐根碱能够干扰溶组织阿米巴滋养体的分裂与增殖，可用于治疗急性阿米巴痢疾急需控制患者，对治疗肠外阿米巴病如肝、肺、脑、肾阿米巴性脓肿疗效亦佳，此外，还可用于蝎子蛰伤及肺吸虫病，但毒性较大，能引起蓄积中毒；去氢盐酸吐根碱也具有强大的杀死组织阿米巴滋养体的作用，且毒性反应较轻，已供临床使用。