[发明专利]石蒜碱在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用

说明书

本发明公开了石蒜碱在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用。本发明选用无毒性浓度的石蒜碱进行广谱抗冠状病毒研究，发现石蒜碱能在体外有效抑制β群冠状病毒HCoV‑OC43、MERS‑CoV、MHV‑A59以及α群冠状病毒HCoV‑NL63的复制，并呈现剂量效应相关性，针对MOI＝0.01剂量的HCoV‑OC43、HCoV‑NL63、MERS‑CoV和MHV‑A59四种冠状病毒的EC₅₀分别为0.18uM、0.55uM、1.64uM和0.35uM，显示石蒜碱具有广谱抗冠状病毒活性，为进一步开发广谱抗冠状病毒药物奠定了基础，具有重要的开发价值和广泛的应用前景。

技术领域 本发明属于基于生物医药技术领域，尤其涉及石蒜碱在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用，具体涉及石蒜碱在抗中东呼吸综合症冠状病毒、人冠状病毒OC43、人冠状病毒NL63、小鼠肝炎病毒A59药物中的应用。

背景技术 冠状病毒(Coronavirus，CoV)是目前已知基因组最大的、有包膜的单股正链RNA病毒。冠状病毒感染宿主范围广泛，在多种动物和人类中都有流行，可引起动物和人的呼吸道、消化道和神经系统的感染，是一种重要的人兽共患病病毒。

根据冠状病毒的进化特点，国际病毒分类委员会第九次报告将其分为α、β、γ以及δ四个群。其中，α与β群冠状病毒主要感染哺乳动物，γ与δ群冠状病毒主要感染禽类。α群冠状病毒主要包括人冠状病毒229E(Human coronavirus 229E，HCoV-229E)与NL63(HCoV-NL63)、猪传染性胃肠炎冠状病毒、猪流行性腹泻冠状病毒、犬冠状病毒、猫冠状病毒等；β群冠状病毒主要有严重急性呼吸道综合症冠状病毒(Severe acute respiratory syndromecoronavirus，SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(Middle east respiratorysyndrome coronavirus，MERS-CoV)、人冠状病毒HKU1(HCoV-HKU1)与OC43(HCoV-OC43)、小鼠肝炎病毒(Murine hepatitis virus，MHV)等；禽冠状病毒主要包括鸡传染性支气管炎病毒与火鸡冠状病毒等。

在目前已知的能感染人的六种冠状病毒中，HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1这四种冠状病毒通常引发普通感冒，表现为较轻的上呼吸道感染症状，如发烧、头痛和流鼻涕等，10-15％的人类普通感冒是由冠状病毒感染引起，由于引起普通感冒的四种冠状病毒致死率较低，并未引起人们足够的重视，目前尚无针对这些病毒的疫苗或特效药物。与之相比，SARS-CoV和MERS-CoV者两种病毒均能导致重症呼吸道疾病，严重威胁了人类生命健康：2003年由SARS-CoV引发的严重急性呼吸道综合征疫情波在短期内迅速波及全球29个国家和地区，导致8096人感染，774人死亡，病死率高达10％；自2012年9月沙特阿拉伯首次发现MERS-CoV以来，截至2018年1月28日，该病毒引发的中东呼吸道综合征疫情已波及全球27个国家和地区，全球共有确诊病例2143人，死亡750人，病死率高达36％。SARS-CoV和MERS-CoV的出现引起了人们对冠状病毒的高度重视。自此，抗冠状病毒药物研究也提上了日程。

目前针对SARS-CoV和MERS-CoV的治疗物主要包括免疫调节因子(干扰素，利巴韦林等)、病毒进入抑制物(S蛋白的单克隆抗体，针对S蛋白关键融合区域的多肽等)以及病毒复制抑制剂(如病毒聚合酶特异性抑制剂、广谱性蛋白酶抑制剂等)三种类型，但是大部分仍处于研究阶段。临床上对SARS-CoV感染的主要治疗方案是用糖皮质激素和IFN进行联合治疗，而MERS-CoV临床治疗方案主要是利用IFN或者IFN联合利巴韦林进行治疗，临床治疗的原则是在对症治疗的基础上防止并发症的发生，目前依然缺乏有效的疫苗和特效药物。

通过对FDA已批准的药物库或已上市的小分子化合物药物库进行高通量筛选，探讨已有药物的新用途，已成为药物研发的一种重要途径。“药物再利用”或“老药新用”具有众多的优势，如候选药物已具有关于药理药效测试、功能靶点以及临床安全性等资料，有利于进一步的毒理学评价、药代动力学评价和制剂研发等，可以大大减少研发风险、缩短研发时间和研发成本，有着广阔的应用前景。