[发明专利]莫能霉素在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用

说明书

本发明公开了莫能霉素在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用。本发明选用无毒性浓度的莫能霉素进行广谱抗冠状病毒研究，发现莫能霉素能在体外有效抑制β群冠状病毒HCoV‑OC43、MERS‑CoV、MHV‑A59以及α群冠状病毒HCoV‑NL63的复制，并呈现剂量效应相关性，针对MOI＝0.01剂量的HCoV‑OC43、HCoV‑NL63、MERS‑CoV和MHV‑A59四种冠状病毒的EC₅₀分别为5.53uM、1.53uM、4.05uM和0.18uM，显示莫能霉素具有广谱抗冠状病毒活性，为进一步开发广谱抗冠状病毒药物奠定了基础，具有重要的开发价值和广泛的应用前景。

技术领域 本发明属于基于生物医药技术领域，尤其涉及莫能霉素在制备广谱抗冠状病毒药物中的新应用，具体涉及莫能霉素在抗中东呼吸综合症冠状病毒、人冠状病毒OC43、人冠状病毒NL63、小鼠肝炎病毒A59药物中的应用。

背景技术 冠状病毒(Coronavirus，CoV)是一类有包膜的单股正链RNA病毒，能感染人及多种动物，具有呼吸道、胃肠道以及神经系统嗜性，可在家畜和伴侣动物(如猪、牛、鸡、狗、猫)中引起严重疾病，并可导致人罹患从普通感冒到严重的急性呼吸综合征等疾病。国际病毒分类委员会第九次报告根据冠状病毒的进化特点将其分为α、β、γ以及6四个群，其中，α和β群的宿主以哺乳动物为主，γ和6群主要发现于鸟类和禽类。

目前已知的能感染人的冠状病毒有六种，包括引起上呼吸道感染症状普通感冒的人冠状病毒229E(HCoV-229E)、NL63(HCoV-NL63)、HKU1(HCoV-HKU1)、OC43(HCoV-OC43) 以及能导致重症呼吸道疾病的严重急性呼吸道综合症冠状病毒(Severe acute respiratorysyndrome coronavirus，SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(Middle eastrespiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)。每年15％-30％的人呼吸道感染是由冠状病毒导致的，在新生儿、老年人和具有潜在疾病的个体中引起更严重的疾病，这些人群中下呼吸道感染的发生率更高；两种高致病性的冠状病毒SARS-CoV和MERS-CoV的病死率分别高达10％和36％，引起了人们对冠状病毒的高度重视。但是，目前尚无批准的特异性药物治疗冠状病毒引起的感染，即使针对由SARS-CoV和MERS-CoV感染引起的严重急性呼吸道患者，临床也主要以对症治疗减少患者并发症为主。因此，亟需研制有效的药物来治疗冠状病毒引起的感染。

单克隆抗体、多肽、小分子化合物等是抗病毒候选药物研究的热点。探讨已有药物的新用途已成为药物研发的一种重要途径。由于如候选药物已具有关于药理药效测试、功能靶点以及临床安全性等资料，有利于进一步的毒理学评价、药代动力学评价和制剂研发等，可以大大减少研发风险、缩短研发时间和研发成本，有着广阔的应用前景。

莫能霉素(Monensin)的学名为莫能霉素钠(Monensin sodium)，亦称莫能菌素、肉桂霉素、瘤胃素，分子式为C₃₆H₆₁NaO₁₁，是从肉桂链霉菌中分离得到的一种典型天然聚醚离子载体抗生素，具有五环单羧酸聚醚类结构，临床上主要用于细菌感染和作为饲料添加剂。

莫能霉素具有离子载体的生物活性，可选择性结合单价阳离子如Li+、Na+、K+和Ag+等，并把这些阳离子转运到细胞膜内，通过影响细胞的pH值或离子浓度达到杀死球虫或抑制其发育的目的。微生物和球虫细胞对这类抗生素比动物体细胞敏感，一般在较低浓度下只对微生物和球虫细胞有作用，而高浓度时才会造成人畜中毒。此外，莫能霉素还能破坏高尔基体，抑制细胞内的蛋白转运，因此常用作蛋白转运抑制剂，用于抑制细胞因子等分泌型蛋白的分泌，或免疫染色时通过抑制分泌来增强分泌型蛋白的染色。