[发明专利]一种评价生物通路样本状态的方法

说明书

本发明提供一种评价生物通路样本状态的方法，包括获取样本及其对应的通路网络和各基因的表达值，并以基因t检验的t值和皮尔森相关系数为基因的权重对各基因的表达值进行加权处理；根据各样本通路网络的拓扑结构，得到各样本同一通路中基因之间相互作用类型及其对应的强度，并利用基因之间相互作用类型的强度和加权后的各基因表达值，得到各样本中各基因之间的互作表达值；整合各样本中各基因的表达值及互作表达值并采用主成分分析法分析，且进一步将各样本得到的第一主成分均定义为通路的活性分数；构建分类器评价各样本的通路状态。实施本发明，同时考虑基因的重要性和基因间相互作用的重要性来推断通路的活性，从而实现对生物通路样本状态的评价。

技术领域

本发明涉及基因检测技术领域，尤其涉及一种评价生物通路样本状态的方法。

背景技术

最近很多研究方法提出在功能层面上寻找更具鲁棒性的生物学标记以突破单个基因标签不稳定的问题。由于基因不是单独的参与生物过程，基因产物通常以功能模块或信号级联等方式协同作用，高层面上失调的功能模块作为生物标记可能比单基因更稳定，各种噪声对其的影响很小。功能层面的生物学标记能有效降低组织的异质性和样本的遗传异质性，同时有效分析重要功能通路与疾病之间的关系。因此，整合功能相关的基因的表达谱，并在功能层面提取分类特征将有利于得到更具鲁棒性的生物学标记。功能模块往往嵌入在经典通路和蛋白质网络中，这些高通量的信息可以从Gene Ontology、KEGG数据库或其他微阵列表达谱研究实验中定义的基因集合，如分子标签数据库MSigDB中获得。

由于通路信息高度体现了基因之间的化学效应和功能表达，通路里的基因表达水平与通路体现的功能密不可分，一旦通路里的显著基因的表达水平便会紊乱，通路部分功能也会失调。因此，通过分析通路里的基因表达谱定义通路的活性来进行分类识别实验，以得到精确的生物标记物。如Su等研究学者为了解决不同通路里基因重复问题，设计了一个对数似然函数来寻找具有分类能力的线性子通路，得到的线性子通路有较高的分类能力，分类效果得到进一步提升；又如，Breslin等研究学者通过通路成员基因表达值的和来推断通路活性；又如，Guo等研究学者通过计算通路成员基因表达值的平均值(Mean)或中位数(Median)来推断通路活性；又如，Bild等研究学者通过主成分分析通路成员基因表达谱以第一主成分推断通路活性，该方法还能够识别失调的通路模式和致癌通路标记，这也为相关癌症亚型的靶向治疗提够了重要的依据；又如，Lee等研究学者认为通路中的CORGs(condition-responsive genes)基因对通路活性起主要作用而并非是通路中所有的基因。以上研究成果表明考虑基因的功能模块能够识别更稳定的生物学标记物，并得到了更精确的分类效果。

然而，上述通路活性推断方法仅仅是利用了通路里的显著基因，并没有考虑基因之间的互作信息，只是仅仅将通路看作是单个基因的简单集合，却忽视了通路网络内在的基因拓扑结构信息，这就丢失了很多重要的基因间交流的信息。

发明内容

本发明实施例所要解决的技术问题在于，提供一种评价生物通路样本状态的方法，同时考虑基因的重要性和基因间相互作用的重要性来推断通路的活性，从而实现对生物通路样本状态的评价。

为了解决上述技术问题，本发明实施例提供了一种评价生物通路样本状态的方法，包括以下步骤：

步骤S1、获取样本及其对应的通路网络，以及获取各样本的通路网路中所含各基因的表达值，并以基因在两种不同表现型之间的表达值的t检验的t值和基因表达值与样本表现型的皮尔森相关系数为基因的权重，对各样本的通路网络中各基因的表达值进行加权处理；

步骤S2、根据各样本的通路网络的拓扑结构，得到各样本同一通路中基因之间相互作用类型及其对应的强度，并利用得到的基因之间相互作用类型所对应的强度和加权处理后的各基因的表达值，得到各样本的通路网路中各基因之间的互作表达值；

步骤S3、整合各样本的通路网络中各基因的表达值以及各基因之间的互作表达值并采用主成分分析法进行分析，且进一步将各样本得到的第一主成分均定义为通路的活性分数；