[发明专利]胰高血糖素样肽-1在制备治疗钙化性主动脉瓣疾病药物方面的应用

说明书

本发明属于医药领域，涉及胰高血糖素样肽‑1在制备治疗钙化性主动脉瓣疾病药物方面的用途。胰高血糖素样肽‑1通过抑制瓣膜间质细胞向成骨方向分化和/或钙化、和/或抑制碱性磷酸酶活性、和/或调控瓣膜间质细胞钙化相关基因表达，抑制和/或逆转瓣膜间质细胞的钙化，逆转年龄诱导的钙化性主动脉瓣疾病，作为钙化性主动脉瓣疾病的保护因子，用于制备治疗钙化性主动脉瓣疾病的药物，应用前景广阔。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及胰高血糖素样肽-1在制备治疗钙化性主动脉瓣疾病药物方面的应用。

背景技术

钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)是一种常见的以主动脉瓣膜退化和矿化为表现的慢性心脏瓣膜疾病，主要表现为主动脉瓣的增厚和钙化。CAVD包括慢性炎症反应、脂质沉积、细胞外基质重构和成骨相关基因的活化。年龄相关性退化作为CAVD的重要危险因子可以导致一些保护性因子的衰减。CAVD在老年人中普遍存在，但目前没有有效方法可以抑制其进展。

瓣膜间质细胞(VICs)是一类有多种表型(肌成纤维细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞)的异质性细胞群，参与了主动脉瓣的生理功能的发挥。例如：CAVD的危险因素激活了成骨信号通路，进一步将静态期的瓣膜间质细胞(qVICs)转化为活化的瓣膜间质细胞(aVICs，AVICs)并诱导其向成骨瓣膜间质细胞(obVICs)分化。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是通过肠内分泌L-细胞(回肠末端和结肠)和K-细胞(十二指肠和空肠)分泌到血浆中的肠降血糖素激素，具有调控代谢性疾病和心血管疾病的药理活性。GLP-1来源于胰高血糖素原，是由30个氨基酸组成的激素，在血糖调节过程中影响着胰岛素的敏感性，这种作用可以部分逆转衰老相关的退行性疾病。无论在临床前期实验还是临床试验中，GLP-1已经展现出其对于心血管疾病功能的益处。但GLP-1与CAVD的关系仍未被阐明。

GLP-1可通过减少成骨基因的表达抑制动脉钙化从而抑制瓣膜平滑肌细胞的矿化。VICs的表型变化是导致主动脉瓣钙化性疾病的主要事件，然而GLP-1是否调控着VICs的表型仍然未知。

发明内容

本发明旨在提供胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的新用途。

钙化性主动脉瓣疾病即CAVD在老年人中普遍存在，但目前仍没有可有效抑制其进展的方法。GLP-1在CAVD病人的血浆和组织中低表达。临床和细胞学证据表明GLP-1参与主动脉瓣钙化的病理过程。本发明揭示了GLP-1的新特性及其用于制备治疗CAVD药物用途。

胰高血糖素样肽-1可以用于制备治疗钙化性主动脉瓣疾病药物。

尤其是，胰高血糖素样肽-1作为抑制和/或逆转主动脉瓣膜间质细胞钙化活性成分、钙化性主动脉瓣疾病保护因子活性成分、抑制和/或逆转钙化性主动脉瓣疾病活性成分、抑制和/或逆转年龄诱导的钙化性主动脉瓣疾病活性成分。

胰高血糖素样肽-1抑制瓣膜间质细胞向成骨方向分化和/或钙化、和/或抑制碱性磷酸酶(ALP)的活性、和/或调控瓣膜间质细胞钙化相关基因表达，从而抑制或逆转主动脉瓣膜间质细胞钙化，抑制或逆转年龄诱导的钙化性主动脉瓣疾病，作为钙化性主动脉瓣疾病的保护因子，用于制备治疗钙化性主动脉瓣疾病的药物。

胰高血糖素样肽-1可减弱瓣膜间质细胞钙化和降低碱性磷酸酶(ALP)活性，且胰高血糖素样肽-1对瓣膜间质细胞钙化的减弱和ALP活性的降低呈现剂量依赖趋势，胰高血糖素样肽-1的剂量越大，瓣膜间质细胞钙化的减弱和ALP活性的降低越明显。在浓度达到25pmol/L或更高时，可以明显抑制主动脉瓣膜的钙化，甚至可逆转瓣膜间质细胞钙化，降低钙化性主动脉瓣疾病风险。

胰高血糖素样肽-1可明显减弱随时间增加的瓣膜间质细胞钙化趋势和降低随时间增强的ALP活性趋势，在达到一定浓度时(本发明的一个实施例中，为100pmol/L)，可有效逆转年龄诱导的瓣膜间质细胞钙化，降低年龄诱导的钙化性主动脉瓣疾病风险。