[发明专利]一种双卤代香豆素-铂(II)配合物及其合成方法与应用

说明书

本发明公开了一种双卤代香豆素‑铂(II)配合物及其合成方法与应用，所述的配合物化学结构式如式1‑式3所示：本发明以具有抗肿瘤活性的香豆素为配体骨架，通过有机合成对该骨架进行修饰获得双卤代香豆素衍生物，再与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)配位反应合成获得具有抗肿瘤活性的配合物，进一步研究发现所述配合物对癌症细胞具有很好的抑制作用，且对正常细胞的毒性较小。所述配合物对癌症细胞的IC₅₀值均小于10μM；其体外抗肿瘤活性远远大于其他经典的顺铂类抗癌药物，同时也表现出比香豆素配体更优越的体外抗肿瘤活性，对正常细胞的IC₅₀值均大于100μM，因此本发明所述的配合物可用于各种抗肿瘤药物的制备。

技术领域

本发明涉及铂(II)配合物及其合成方法与应用，尤其是一种双卤代香豆素-铂(II)配合物及其合成方法与应用。

背景技术

恶性肿瘤，是与人类关系最为密切的疾病之一，它的发病率和死亡率极高，给人类的健康带来了严重威胁。据世界卫生组织调查统计，全球范围内每年死于恶性肿瘤的癌症患者都有几百万例，且这一数字仍在不断上升之中。目前，抗肿瘤药物普遍存在两个问题，一是肿瘤细胞对于药物所产生的耐药性，二是毒副作用。铂类抗癌药物是临床治疗肿瘤最重要的化疗药物，超过临床应用相关化疗药物的50％以上。虽然1978年FDA批准顺铂为临床使用的第一代金属铂类抗肿瘤药物(Rosenberg,B.；et al.Nature,1965,205:698-699.)，然而，顺铂类药物在临床治疗中产生明显的耳毒性、肾脏毒性、骨髓毒性、催吐性、外周神经毒性及耐药性，使用其在临床使用受到了一定的限制。为此，G-四链体DNA结构及它的生物学、医学生理功能的发现，为解决金属抗肿瘤药物的靶向性问题提供了一个新的契机。

然而为了解决铂类药物存在的毒副作用、耐药性、水溶性不好、靶向性不专一等问题，科研工作者尝试了很多方面的改进，比如：对配体进行糖基化、卤代、增加支链等以期改进铂类药物的耐药性、靶向性、毒副作用等。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种具有抗肿瘤活性高的双卤代香豆素-铂(II)配合物。

本发明的目的之二是提供上述双卤代香豆素-铂(II)配合物的合成方法。

本发明的目的之三是提供上述双卤代香豆素-铂(II)配合物的应用。

本发明提供的第一技术方案是这样的：一种双卤代香豆素-铂(II)配合物，其化学结构式如式1-式3所示：

本发明主要是针对具有抗肿瘤活性的有机骨架香豆素进行卤代修饰，发明人发现双卤代后所获得的配体再与铂金属盐进行反应形成配合物，其具有比较高的抗肿瘤活性，且对正常细胞的毒副作用比较小。双卤代和增加苯环有利于配合物与肿瘤细胞的G-四链体DNA进行结合，因此可以提高配合物的靶向性。从双卤代香豆素衍生物结构分析看，其母环结构具有较好的芳香平面性，是一种优良的有机配体；且以香豆素为有机骨架，对其骨架进行卤代修饰，再形成铂(II)配合物在抗肿瘤活性中的研究，目前还鲜有报道。本发明所合成出来的铂配合物对抗肿瘤具有很好的潜在作用，也是今后各国科研工作者的一个研究热点，因此本发明对生物医学具有重要的指导意义。

本发明提供的第二技术方案是这样的：一种如上所述的双卤代香豆素-铂(II)配合物的合成方法，包括以下步骤：

步骤1：按物质的量比为1:1～2:1称取双卤代香豆素衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶于极性溶剂中，得到混合溶液；

步骤2：将所述的混合溶液装入反应釜中反应，得黄色固体；

步骤3：将所述的黄色固体，经过滤、洗涤、干燥，即得。

其中，步骤1所述的极性溶剂为甲醇、二甲基亚砜和水中的一种或几种组合。