[发明专利]2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶及鸟嘌呤的制备方法

说明书

本发明公开了一种2,4‑二氨基‑5‑亚硝基‑6‑羟基嘧啶的制备方法，包括：(1)甲醇钠甲醇溶液中，氰基乙酸甲酯与胍盐进行环合反应；(2)加入回收无水甲醇稀释，过滤回收副产物硝酸钠；(3)滤液进行浓缩，回收的无水甲醇；(4)加入水破坏过量的甲醇钠，浓缩回收含水甲醇；(5)在稀甲酸溶液中，将得到的浓缩物与亚硝酸钠、亚硝化母液进行亚硝化反应；(6)反应完全后，冷却析晶，过滤，滤液作为亚硝化母液套用，得到的滤饼烘干得2,4‑二氨基‑5‑亚硝基‑6‑羟基嘧啶。本发明实现了亚硝化母液的套用以及硝酸钠和甲醇的回收，同时利用稀甲酸溶液代替了现有的浓硫酸进行亚硝化反应，方便了溶剂和试剂的回收，降低了废水排量。

技术领域

本发明属于洛韦类抗病毒药与叶酸的关键中间体制备技术领域，具体是涉及一种2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶及鸟嘌呤的型制备方法。

背景技术

洛韦类药物，主要包括阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦与法昔洛韦等，为广谱的抗病毒药。在临床上用于治疗单纯疱疹及与HSV感染相关的疾病。

叶酸(folic acid)也叫维生素B9，是一种水溶性抗贫血的维生素。叶酸帮助蛋白质的代谢，并与维生素B12共同促进红细胞的生成和成熟，是制造红血球不可缺少的物质，对细胞的分裂生长及核酸、氨基酸、蛋白质的合成起着重要的作用。

2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐是合成叶酸和洛韦类药物的重要中间体，而亚硝嘧啶是合成2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐与鸟嘌呤的重要中间体，论文文献(广东化工，2011年39卷第24期，P59～60)、专利文献(CN1966504A、CN10247866A、CN105541729、CN106478630A和CN102399194)等，都采用了如下式所示的亚硝嘧啶的合成方法：

这些文献所公开的合成工艺，都使用了大量过量的硫酸与亚硝酸钠进行亚硝化反应，产生了大量的高盐、高酸废水。又因母液中的硫酸浓度过低、硫酸钠的浓度过高，而无法实现母液套用，造成了过量亚硝酸钠与硫酸的浪费，增加了废水的处理费用。

制备得到的亚硝嘧啶经过加氢还原得到2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶与硫酸成盐后，再与甲酸和甲酸钠进行闭环反应，最终得到鸟嘌呤(CN1966504A、CN106478630A、CN1247866A等)。在制备鸟嘌呤的闭环反应中：

一方面会产生大量(占回收总量的1/3～1/2)的回收稀甲酸溶液，这部分稀甲酸溶液中甲酸的质量百分比浓度一般在65％以下，由于该步骤环合反应需要的甲酸浓度需要在70％以上，所以回收得到的稀甲酸溶液不能直接在该步骤中回收套用，需要进一步处理，这势必会大大增加制备成本。

另一方面，该步骤中需要用到大量的甲酸钠(约为2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的3～4倍当量)，这也进一步增加了鸟嘌呤的制备成本。

发明内容

本发明提供了一种2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的制备方法，该制备方法，该方法实现了亚硝化母液、甲醇与副产甲酸钠的回收套用以及硝酸钠的回收，同时利用稀甲酸溶液代替了现有的浓硫酸进行亚硝化反应，方便了溶剂和试剂的回收，降低了废水排量及其处理过程中的可生化性。

本发明还提供了一种鸟嘌呤的制备方法，在实现亚硝化母液的套用以及硝酸钠和甲醇的回收的同时，实现了稀甲酸溶液的回收，同时利用稀甲酸溶液代替了现有的浓硫酸进行亚硝化反应，方便了溶剂和试剂的回收，降低了废水排量。

一种2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的制备方法，包括：

(1)甲醇钠甲醇溶液中，氰基乙酸甲酯与胍盐进行环合反应；

(2)步骤(1)反应完全后，加入回收无水甲醇稀释，过滤回收副产物硝酸钠；