[发明专利]一种丙烯栓系环丙沙星-吲哚满二酮杂化物及其合成方法和用途

说明书

本发明公开了一种人丙烯栓系环丙沙星‑吲哚满二酮杂化物及其合成方法和用途。本发明制得的环丙沙星‑吲哚满二酮杂化物3d对所有的供试革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌（其中包括临床上表现出很强耐药性的病原体）均具有很强的抗性，其效力与母体环丙沙星以及左氧氟沙星相当或者更有有效；而杂化物3b（MIC:0.10和0.5μg/mL）对结核分支杆菌H37Rv菌株的抗菌活性分别为环丙沙星（MIC：0.78μg/mL）和利福平（MIC：0.39μg/mL）的4倍和8倍，并且其对多重耐药结核抗菌能力分别为三种参考药物——环丙沙星（MIC:2.0μg/mL）、利福平（MIC:32μg/mL）和异烟肼（>128μg/mL）的4‑>256倍。具有较低细胞毒性（CC50:64和256μg/mL）的杂化物3b和3d均表现出可接受的代谢稳定性以及体内药动学（PK）特征。

技术领域

本专利属于医药化学领域，尤其涉及一种丙烯栓系环丙沙星-吲哚满二酮杂化物及其合成方法和用途。

背景技术

由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌以及分枝杆菌病原体引起的细菌感染是医院获得性感染的主要原因，这类感染导致大量病例死亡，并使全球医疗系统背负上巨大的负担。聚世界卫生组织（WHO）的最新报告估计，每年约有1000万人死于传染病（占所有死亡人数的15%以上），并且结核病（TB）是全球第九大死因，同时也是来自单一感染源的主要原因。近年来，诸如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧苯青霉素表皮葡萄球菌（MRSE）、耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）、超广谱β内酰胺酶（ESBL）产大肠杆菌以及耐药结核病（DR-TB）等耐药微生物的出现和传播速度以达到令人感到震惊的水平，并且这些耐药菌还会导致相当大的死亡率。因此，开发对药物敏感型细菌感染以及耐药菌感染同时具有抗菌活性的新型抗菌制剂势在必行。

氟喹诺酮类药物是一类合成光谱抗生素，它们是临床中用于治疗各种细菌感染（包括上呼吸道感染和下呼吸道感染）的第二大类抗生素，并且它们在治疗细菌感染的作用和价值也在不断的增大。氟喹诺酮类药物主要通过与两种II型细菌拓扑异构生化酶，即DNA旋转酶（革兰氏阴性菌的主要靶点）和拓扑异构酶IV（革兰氏阴性菌的主要靶点）相结合而发挥其抗菌作用，并且DNA旋转酶被认为是唯一一种能够存在于MTB之中的II型细菌拓扑异构生化酶,因此，其为氟喹诺酮类药物（FQs）的唯一作用靶点。除了具有典型的抗菌活性外，氟喹诺酮类药物还表现出抗疟疾、抗肿瘤和抗结核（TB）等非典型生物学特性，而这些特性在新药开发过程中则会起到至关重要的作用。

然而，与其他类型的抗菌药物一样，细菌病原体对氟喹诺酮类药物的耐药性也迅速形成，而造成这一严峻局面的主要原因是由于人们对该类药物的长期、广泛、不当使用甚至滥用，这都使得其对细菌感染的治疗效果越来越差。因此，提高氟喹诺酮类药物的药效已变得迫在眉睫。

吲哚满二酮是一种存在于许多有机体之中的内源性化合物，其具有多种生物学特性，例如抗菌、抗癌、抗HIV、抗疟疾和抗结核活性，而上述这些生物活性则可能是通过其进行非共价键相互作用（例如静电相互作用和氢键等）来实现的。除此之外，诸如塞马西尼和硝替尼布等许多与吲哚满二酮相关的化合物已被批准用于临床治疗。因此，吲哚满二酮部分在抗菌领域将尤其有效。

无论是在体外，还是在体内，与不同连接物栓系形成的氟喹诺酮类药物（FQs）-吲哚满二酮杂化物对不同的微生物有机体均表现出优异的杀伤力。过去的相关研究表明，存在于氟喹诺酮类药物（FQs）和吲哚满二酮之间的连接物在其抗结核活性方面起着至关重要的作用，因此，有必要对这一连接物进行进一步的优化以提高其抗菌活性。

发明内容