[发明专利]一种左氟沙星药物中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种左氟沙星药物中间体的合成方法，钠氢、甲苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酰乙酸乙酯钠盐、四氟苯甲酰氯、S‑(+)‑2‑氨基丙醇、Co（NO₃）₂·6H₂0和Zn（NO₃）₂·6H₂O为主要原料，本发明的合成工艺采用甲酰乙酸乙酯钠盐和四氟苯甲酰氯在催化剂的作用下经加成消除、S‑(+)‑2‑氨基丙醇置换、环合得到中间体(S)‑(‑)‑9,10‑二氟‑2,3一二氢‑3‑甲基‑7‑氧代‑7‑氢吡啶并[1,2,3‑de][1,4]苯并恶嗪‑6‑羧酸乙酯；采用甲酰乙酸乙酯钠盐代替传统的N，N‑二甲氨基丙烯酸乙酯DMA，是的合成路线缩短，制备成本降低，避免了在氨基丙醇反应过程中脱下的二甲胺气体带来的污染，绿色环保的同时中间体产物的收率得到了大幅提高。

技术领域

本发明涉及一种左氟沙星药物中间体的合成方法,属于化工合成领域。

背景技术

喹诺酮类药物自问世以来就一直发展迅速，翻开了继磺胺类药物之后全合成抗感染药物的新篇章。目前己成为抗细菌感染主要药物之一，广泛用于治疗各种感染，对敏感所致感染的治愈率的提高、危重感染病死亡率降低起了重要作用，左氟沙星是第三代喹诺酮类药物，具有抗菌谱广、毒性低的特点，对革兰式阳性菌、革兰式阴性菌及部分厌氧菌具有广潜抗菌作用，其抗菌强度是氧氟沙星的2倍、右旋氧氟沙星的8倍～128倍，毒性比氧氟沙星低，在临床上广泛应用。(S)-(-)-9,10-二氟-2,3一二氢-3-甲基-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯是合成左氟沙星药物的重要中间体，其结构式如下：，国内传统的合成路线存在反应步骤长、原子经济性差、脱梭及格式反应时副反应多、产品难、排放量大而且产物收率很低；通过发明的新工艺使得合成路线缩短，减少中间过程中化学原理的损失使原子经济性提高，反应条件温和，操作容易控制，同时符合绿色化学发展的方向，这对于实现经济发展和环境保护可持续发展具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种左氟沙星药物中间体的合成方法，该方法在优化条件下能催化甲酰乙酸乙酯钠盐和四氟苯甲酰氯的消除反应,具有较高的产物收率。

一种左氟沙星药物中间体的合成方法，该方法包括以下步骤：

步骤1、将2.6g钠氢、50ml甲苯和8.8g乙酸乙酯依次投入到反应瓶中，搅拌至呈灰色混浊状，然后缓慢滴加甲酸乙酯8.8g，气泡放出时继续搅拌，反应完全后，减压过滤，滤饼真空干燥，得白色甲酰基乙酸乙酯钠盐；

步骤2、向含有50ml甲苯的烧瓶中加入甲酰乙酸乙酯钠盐5.5g和ZIF-67@ZnCoZIF催化剂1.5g，室温下缓慢滴加四氟苯甲酰氯7.7g，反应完全后，缓慢滴加入S-(+)-2-氨基丙醇3.2g，加热回流，反应完全后加水分层，水层用甲苯萃取，合并有机层，蒸除甲苯，得到初产物；

步骤3、将得到初产物缓慢滴加到30ml含有5.8gKF的DMF溶液中，搅拌，加热回流，共沸脱水，反应完后旋蒸除去溶剂，水洗得到棕红色粘稠固体，减压抽滤，固体甲醇洗涤至到固体变为淡黄色，烘干得到中间体(S)-(-)-9,10-二氟-2,3一二氢-3-甲基-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯。

所述的ZIF-67@ZnCoZIF催化剂制备方法如下：

步骤1、称取0.2gCo（NO₃）₂·6H₂0和0.7gZn（NO₃）₂·6H₂0分散于30ml甲醇中，记为A

溶液，称取1.0g2-甲基咪唑分散于10ml甲醇中，记为B溶液；