[发明专利]一种BAPA的合成方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体公开一种BAPA的合成方法，即先进行丙烯基化反应，再进行卤素置换，然后与N‑Boc‑硫脲反应成环，最后碱水解即得BAPA。本发明方法原料简单易得，反应条件温和，环境友好，收率高，适合大规模推广应用。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种BAPA的合成方法。

背景技术

盐酸头孢卡品酯，化学名称：(6R,7R)-3-(((氨基甲酰)氧)甲基)-7-(((2Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-1-氧代-2-戊烯)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-甲酸-2,2-二甲基特戊酰氧甲酯盐酸盐一水合物，其结构式如下式所示。

盐酸头孢卡品酯为头孢菌素类广谱抗菌素，最早是由日本盐野义制药株式会社开发，于1997以商品名Flomox首次在日本上市，是半合成的第三代头孢菌素，属于广谱抗生素类药物，该产品主要适用于敏感菌所致的呼吸道感染如肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、中耳炎、鼻窦炎、尿路感染如淋病、肾盂肾炎、膀胱炎、皮肤与皮肤组织感染、胆道感染等。根据各种感染所做的临床试验，对成人、儿童均取得良好的临床效果及细菌学效果，安全性也无大问题。一般认为，本产品适合成人及儿童各种感染门诊，是疗效高的口服头孢菌素，药理结果研究表明盐酸头孢卡品酯具有抗菌活性强、剂量小等特点。

BAPA(2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸)作为盐酸头孢卡品酯的侧链酸，是合成盐酸头孢卡品酯的重要中间体，它的工业化生产也受到了重视。

BAPA的正常反应路线如下式所示，以乙酰乙酸甲酯为初始原料，通过溴代，丙烯基化，成环，保护，水解等过程，该过程使用危险试剂溴素，不便操作，同时产生大量酸气不好吸收。

发明内容

针对以上技术现状，本发明提供一种原料易得、反应条件温和且收率高的 BAPA的合成方法。

为达到上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

一种BAPA的合成方法，包括以下步骤：

(1)丙烯基的引入：将4-氯乙酰乙酸甲酯溶解在有机溶剂中，加入冰乙酸、丙醛和催化剂进行反应，反应结束后分离出有机层；

(2)卤素的置换：取上述有机层，加碘化钠，反应结束后水洗，分离出有机层；

(3)与N-Boc-硫脲反应：取步骤(2)所得有机层，加入N-Boc-硫脲，反应完毕后碱洗，分离出有机层；

(4)碱水解：取步骤(3)所得有机层，加碱液进行水解，反应完毕后调酸析晶，得BAPA。

具体反应过程见下式。

优选地，步骤(1)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷、三氯乙烷、丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或几种的组合，有机溶剂加入量为4-氯乙酰乙酸甲酯体积的4-5 倍；所述催化剂为哌啶；摩尔比4-氯乙酰乙酸甲酯：冰乙酸：丙醛：哌啶＝1：0.05～0.1:0.5～1:0.1～0.5，反应温度-10～-20℃，反应时间5-8h。

进一步优选地，步骤(1)中，反应结束后加入质量浓度1～10％的稀盐酸或稀硫酸，搅拌后分层，分离出有机层。

进一步优选地，步骤(2)中，碘化钠的用量为4-氯乙酰乙酸甲酯摩尔量的1.1～1.5倍，在环境温度下反应6-8h。

进一步优选地，步骤(3)中，N-Boc-硫脲的用量为4-氯乙酰乙酸甲酯摩尔量的1.2～1.3倍，反应温度15～20℃，反应时间10-30min。