[发明专利]类药有机分子的自动化构象分析方法

说明书

本发明属于类药有机小分子模拟计算领域，具体涉及类药有机分子的自动化构象分析方法，包括：将输入分子提取成一组片段，片段分为三种类型：柔性键片段、环异构片段和构型异构片段；基于知识的构象推荐；基于力场扫描的构象推荐；利用QM的方法验证产生的构象；如果验证通过，说明推荐的构象是有效的，否则进行力场进行校正；汇集片段的构象列表；使用遗传算法，将各个片段的构象参数进行组合优化，找到最优的一组构象。本发明结合基于知识和计算两种方法的优点，可获得准确的构象推荐；当通用力场描述能力有限时，可以通过QM计算对通用力场进行校正，形成对于该片段描述跟精确的专有力场。

技术领域

本发明属于类药有机小分子模拟计算领域，具体涉及类药有机分子的自动化构象分析方法。

背景技术

药物分子的构象对其生物活性有非常重要的影响。药物分子和受体相互作用产生一些列的构象变化，形成了一种动态匹配的过程，从而产生特定的药理反应。所以类药有机分子的构象分析以及合理构象产生，对于计算机辅助药物设计、药物晶型预测等研究起到了至关重要的作用。

目前常见的构象分析或者构象产生的方法主要两种：

1. 基于分子力场对柔性键扫描，构建势能面并分析出所有可能的极值点。

2. 基于知识的方法进行构象推荐。通常利用已有的实验构象库，寻找相似的结构集团并给出推荐构象。

第一种方法主要适用于搜索柔性键数量少于 20 个的有机分子，通过一定策略对所有的柔性角进行一维扫描。然后根据柔性角的空间位组信息，挑选一些会产生耦合的柔性键对进行二维扫描。最后根据每个柔性角的局限低能点进行组合，找到最有可能的一组构象。这个方法可以利用分子力场计算量小的特点，可以高效的遍历大部分构象空间。但是这个方法的劣势也比较突出，因为能量计算主要依赖分子力场，所以计算的精度非常受制于分子力场的势能面描述能力。通常使用的 GAFF、FF94 等通用力场参数对于药物小分子的化学空间覆盖能力有限，如果对应体系不能被力场参数精确描述，那么推荐出的构象往往也是错误的。

第二种方法适用于更大分子结构的构象分析，比如糖或者蛋白质。这些分子通常构象空间非常巨大，无法通过扫描的方式遍历构象空间，所以只能基于预先知识指导构象生成。所以常见的方式基于已知的构象数据库，对目标分子的拆解成片段，然后在数据库中搜寻相同或相似的片段。然后将搜索出的片段构象进行统计分析，推荐出每个片段的构象，从而组合成为整体构象。这种方式可以有效的处理大分子，计算的复杂度随着分子的大小线性增长。不足之处主要是基于已有的知识，适合于处理糖和蛋白这类集团种类有限的分子。而药物小分子的多样性非常高，通常已有的数据库可能无法有效的覆盖，会出现无法在数据库中匹配到与目标片段相同或相似片段的情况，也就会导致无法推荐出合理的构象。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提供类药有机分子的自动化构象分析方法，可使用这个方法对进行分子的手性异构、环异构、空间异构进行综合分析，推荐出所有合理的构象。所采用的技术方案为：

类药有机分子的自动化构象分析方法，主要包含以下步骤：

（1）将输入分子提取成一组片段，片段主要分为三种类型：柔性键片段、环异构片段和构型异构片段；

柔性键片段包含一柔性键或者两个耦合在一起的柔性键，以及柔性键旁边邻近的化学集团，使用基于拓扑的规则来判断两个柔性键是否有耦合关系；通过对该柔性键片段的进一步分析，找到该片段的柔性键上的势能面或者极值点，从而代表整个分子在这个柔性键上的势能面；

环异构片段包含一个非共轭环或者多个环组成的稠环；

构型异构片段是指包括了一个或多个顺反位点或手性中心，以及周围的化学环境；