[发明专利]Caspr1膜蛋白作为制备新生儿脑膜炎药物中的用途

说明书

本发明属于靶向治疗领域，具体涉及Caspr1膜蛋白作为阻断脑膜炎大肠杆菌穿过血脑屏障和侵袭神经元的新药物靶点，作为制备新生儿脑膜炎新药物中的用途。所述的Caspr1膜蛋白作为大肠杆菌E.coli K1的IbeA相互作用的靶点。本发明从干预细菌‑宿主的配体（IbeA）‑受体（Caspr1）相互作用出发，采用靶向治疗新手段，将为新生儿细菌性脑膜炎的预防和治疗提供新的靶向药物。

技术领域

本发明属于靶向治疗领域，具体涉及Caspr1膜蛋白作为阻断脑膜炎大肠杆菌穿过血脑屏障和侵袭神经元的新药物靶点，作为制备新生儿脑膜炎新药物中的用途。

背景技术

大肠杆菌（Escherichia coli， E.coli) K1株是引起新生儿细菌性脑膜炎最常见的革兰氏阴性细菌，由其引起的新生儿细菌性脑膜炎的发病率约为1‰。尽管有针对E.coliK1的抗生素，但因细菌耐药及大部分抗生素难以穿过血液与脑组织之间的屏障结构（血脑屏障， blood-brain barrier）入脑，致使病死率高达20~50%，幸存者常伴有失听、失明、癫痫、智力和运动障碍等后遗症。因此，探讨有效的新生儿细菌性脑膜炎的防治策略有重要意义。

E.coli K1通过血行播散入脑引起脑膜炎。E.coli K1引起新生儿细菌性脑膜炎的首要条件是必须穿过血脑屏障。因此，如果能探明E.coli K1穿过血脑屏障的机制，也即获得E.coli K1穿过血脑屏障所依赖的病原体配体-宿主受体的互作机制，将会为基于配体-受体互作机制研制出阻断E.coli K1穿过血脑屏障（预防脑膜炎的发生）的药物，从而实现脑膜炎的防治。

迄今为止，E.coli K1如何穿过血脑屏障，尚不清楚。脑微血管内皮细胞(brainmicrovascular endothelial cell， BMEC)是血脑屏障的主要组成成分，本发明的前期，本发明人曾同国外学者合作鉴定了E.coli K1特异性的毒力因子IbeA（由456个氨基酸组成）在E.coli K1侵袭BMEC并穿过血脑屏障中起重要作用，但其作用机制有待进一步研究。如能在人BMEC中寻找到IbeA发挥作用的靶蛋白或受体，将会为研制用于新生儿大肠杆菌性脑膜炎的防治药物提供新靶标。

人Caspr1（contactin associated protein 1, NP_003623.1）是一个分子量为190kD的蛋白质，由1384个氨基酸组成，含有lamininG等多个结构域，为单次穿膜蛋白，最先被发现是表达于有髓鞘神经纤维郎飞氏节结旁区的轴突膜上，参与髓鞘的形成。

Caspr1是否在脑微血管内皮细胞表达及其与脑膜炎致病菌E.coli K1的关系，目前国内外尚未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供Caspr1膜蛋白作为防治新生儿细菌性脑膜炎的新药物靶点，为制备新生儿脑膜炎药物提供了可靠的科学依据。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

Caspr1膜蛋白或IbeA-Caspr1相互作用的结构域作为制备新生儿细菌（E.coli K1）性脑膜炎的药物中的用途。

所述Caspr1膜蛋白作为大肠杆菌E.coli K1的 IbeA相互作用的靶点。

所述IbeA-Caspr1相互作用的结构域为Caspr1膜蛋白203至355氨基酸肽段与IbeA蛋白的229至342氨基酸肽段相互作用。