[发明专利]一种斑蝥素衍生物用作MMP-9抑制剂和用于制备脑保护药物的应用

说明书

本发明公开了一种斑蝥素衍生物用作MMP‑9抑制剂和用于制备脑保护药物的应用。研究表明，MMP‑9在血脑屏障损伤中发挥了重要作用，抑制MMP‑9有助于维持血脑屏障完整性，减少不利刺激对脑部损伤(MMP‑2、MMP‑9在血脑屏障损伤中的作用，中国医学装备2008年第5卷第5期；VEGF和MMP‑9与缺血性脑卒中关系的研究进展，中国临床药理学与治疗学2015年第20卷第3期)。MMP‑9抑制剂可用于制备成脑保护的药物。本发明提供的斑蝥素衍生物可以通过抑制MMP‑9表达维持血脑屏障的完整性，因而具备制成脑保护药物的前景；现有技术没有报道过上述斑蝥素衍生物具备该作用，也不存在技术启示，对于本领域技术人员而言是非显而易见的，具备专利法规定的创造性。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种斑蝥素衍生物用作MMP-9抑制剂和用于制备脑保护药物的应用。

背景技术

MMP-9为血清基质金属蛋白酶-9，又名明胶酶B。基质金属蛋白酶(MMPs)是一种内源性钙锌依赖性内切酶家族，因其辅助因子为钙离子、锌离子而得名。目前已发现其家族有28个成员，分离鉴别编号为MMP-1～MMP-28，根据功能不同将其分为5大类：胶原酶、明胶酶、基质水解酶、膜型MMPs及其他MMPs。其中MMP-9能够特异地水解细胞外基质(ECM)和基底膜(BM)的化学成分Ⅳ型胶原、Ⅴ型胶原、黏连蛋白等，其结构域从羧基端至氨基端依次为类血红素结合蛋白酶区、富含脯氨酸铰链区、催化活性区、前肽区和信号肽区等。

研究表明，MMP-9在血脑屏障损伤中发挥了重要作用，抑制MMP-9有助于维持血脑屏障完整性，减少不利刺激对脑部损伤(参考文献：MMP-2、MMP-9在血脑屏障损伤中的作用，中国医学装备2008年第5卷第5期；VEGF和MMP-9与缺血性脑卒中关系的研究进展，中国临床药理学与治疗学2015年第20卷第3期)。MMP-9抑制剂可用于制备成脑保护的药物。

斑蝥素是广泛存在于1500多种斑蝥体内中的一种天然防御性毒素。斑蝥属芫青科昆虫，性寒味辛，为剧毒中药材，除具有抗癌活性外，尚有抗病毒、壮阳、升高白细胞等多种活性。我国是世界上最早认识斑蝥药用价值的国家，在《本草纲目》中就其形态、习性及用法有详细的记载。临床观察表明，斑蝥素有明显的抗癌作用，对肝癌、食道癌、胃癌、肺癌等均有抑制效果。由于斑蝥素毒性强烈，口服斑蝥素会导致严重的胃肠溃疡，泌尿器官小管的上皮内层溃疡以及腹膜内腔毛细管充血，继而出现严重的肝充血和水肿，世界范围内对斑蝥素进行了多种结构衍生化研究，以期望对其“减毒增效”。曾文南等于2006年较为系统地介绍了斑蝥素及其衍生物的研究进展(参考文献：斑蝥素及其衍生物的合成与活性研究进展，有机化学2006年第26卷第5期)。斑蝥素化学结构式如下：

斑蝥素及其衍生物的活性研究还在不停的研究，不断有新的研究成果问世。

发明内容

本发明旨在提供一种斑蝥素衍生物用作MMP-9抑制剂和用于制备脑保护药物的应用。

本发明的技术方案如下：

如下斑蝥素衍生物用作MMP-9抑制剂的医药用途，化学结构式如下：

上述斑蝥素衍生物用于制备保护血脑屏障的药物的医药用途。

上述斑蝥素衍生物用于制备脑保护的药物的医药用途。

一种脑保护药物制剂，活性成分为上述斑蝥素衍生物，还含有药学上可以接受的辅料。

优选地，所述辅料包括液体辅料、固体辅料或半固体辅料等。

有益效果：

本发明提供的斑蝥素衍生物可以通过抑制MMP-9表达维持血脑屏障的完整性，因而具备制成脑保护药物的前景；现有技术没有报道过上述斑蝥素衍生物具备该作用，也不存在技术启示，对于本领域技术人员而言是非显而易见的，具备专利法规定的创造性。