[发明专利]多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用。本发明多环化合物钠盐如式Ⅱ所示晶型G，稳定好，吸收好，干燥后易于粉碎成表面积大的粉末，易于药物组合物的配置和使用。

本专利申请是申请号为2016100818508的专利申请的分案申请，该专利申请的申请日为2016年2月5日，其名称为《多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用》。

技术领域

本发明涉及一种多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用。

背景技术

化学药物的多晶型，是指能够以多于一种晶体形式存在的化学药物，在结晶时由于受到各种因素的影响，使其分子内或者分子之间的键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶型结构。同一化学药物的分子结构相同但晶形不同时，不同晶形的晶体在外观、可滤性、密度、流动性、溶解度、溶解速率、熔点(或初融温度)等方面可能会有显著不同，进而影响药物的稳定性、溶出度、生物利用度以及疗效。

该种现象在口服固型制剂方面表现得尤为明显，化学药物的多晶型现象是影响药物质量与临床疗效的重要因素之一。有些多晶型的化学药物由于形状或吸湿性而难于制成制剂。因此，确保药物活性成分的制造方法能够制得具有一致纯度水平的，且单一的晶型物，是药物研究过程中的重中之重。如果某一药物活性成分的制造方法，会制得含有不同程度的多晶型纯度的多晶型物，或者该制造方法不能控制多晶型之间的相互转换，那么会导致含有该活性成分的药物组合物中存在溶解和/或生物利用度方面的严重问题。

上世纪八十年代后期，由于仿制药的晶形不同而导致其溶解度和生物利用度都比原药差，以致于因无疗效造成事故之后，美国FDA对于药物活性成份的形式、形状、粒度分布等方面的要求非常严格。

(1S,4R,6S,14S,18R)-6,8-二氢-[1,3]-二氧环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-羧酸-14-叔丁氧基酰胺基-4-环丙磺酰胺基羰基-2,15-二氧-3,16-二氮杂-三环[14.3.0.0^4,6]十九碳-7-烯-18-基酯，其分子式为C₃₆H₄₇N₅O₁₁S，分子量为757.862，其化学结构如下式I(下文简称式1化合物)，其可用于抑制丙型肝炎病毒蛋白酶，有效治疗丙型肝炎病毒感染。该式I化合物的合成方法及药物活性性能具体可参见公开号为WO2011/091757(A1)的PCT专利申请，US2011/0183895(A1)的美国专利，CN102140100A的中国专利申请。

然而，经研究发现，该式I化合物的理化性质，例如稳定性和溶解度都较差，因此在实际应用方面有一定的局限性。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于克服了式I化合物稳定性和溶解度较差，不利于实际应用的缺陷，提供了一种多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用。本发明的多环化合物钠盐，其多晶型的晶体纯度高、稳定性好，溶解性能好，易于药物分散、组合、配置和使用。本发明的制备方法工艺简单，条件温和，收率稳定。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种式Ⅱ化合物，其为多环化合物钠盐；其中，n≤5；

本发明的式Ⅱ化合物，其无水物的化学名为(1S,4R,6S,14S,18R)-6,8-二氢-[1,3]-二氧环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-羧酸-14-叔丁氧基酰胺基-4-环丙磺酰胺基羰基-2,15-二氧-3,16-二氮杂-三环[14.3.0.04,6]十九碳-7-烯-18-基酯钠盐，分子式为C₃₆H₄₆N₅NaO₁₁S，分子量为779.84。