[发明专利]一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物及其制法和用途

说明书

本发明公开了一种含萘环的1,2,4‑噁二唑‑肉桂酰哌嗪型化合物，它们对α‑葡萄糖苷酶具有较好的抑制作用，可以用于制备抗糖尿病的药物，本发明还公开了该化合物的制备方法，将萘环及其衍生物、肉桂酰哌嗪类化合物、噁二唑类化合物相结合，设计合成了含萘环的1,2,4‑噁二唑‑肉桂酰哌嗪型化合物，是一种新型的α‑葡萄糖苷酶抑制剂，制备方法简便可控且制品具有良好的效果，具有很高的药用价值。

技术领域

本发明涉及食品医药化工技术领域，更具体的说是涉及一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物及其制备方法和作为α-葡萄糖苷酶抑制剂在抗糖尿病药物中的应用。

背景技术

萘环结构广泛存在于许多合成化合物中，具有广泛的生物活性。近十年来，此类化合物在药物化学和药物开发领域中已经引起越来越多的关注。萘环衍生物亦表现出广泛的生物活性，如抗炎、抗增殖、抗疟、抗菌和抗真菌活性等。另一方面，肉桂酰哌嗪类化合物是一类重要的含氮杂环化合物，已报道具有多种生物活性，如抗菌、抗结核、抗氧化和抗癌等。此外，1,2,4-噁二唑类化合物也具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗高血压、抗结核、抗糠尿病等。

糖尿病是一类以高血糖为主要表现特征的代谢型疾病，由胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用减弱引起。长期高血糖是一系列糖尿病并发症产生的主要原因，此类并发症包括肾脏类疾病、冠心病、中风、外周动脉类疾病、神经病变和视网膜病变等，故抑制高血糖以控制后续并发症是一种治疗糖尿病的重要方法，而α-葡萄糖苷酶是一种位于小肠上皮细胞的膜结合酶，能催化双糖和寡糖中糖苷键的断裂，抑制α-葡萄糖苷酶的活性能够有效降低碳水化合物的消化速率以及抑制餐后高血糖，因此，α-葡萄糖苷酶已经被广泛认为是用于治疗糖尿病的重要靶点之一。目前临床应用的α-葡萄糖苷酶抑制剂有阿卡波糖[O-4，6-双脱氧-4[[(1S,4R,5S,6S)4，5，6-三羟基-3-(羟基甲基)-2-环己烯]氨基]-(-D-吡喃葡糖基(1→4)-O-(-D-吡喃葡糖基(1→4)-D-吡喃葡萄糖]、伏格列波糖[5-(1,3-二羟基丙烷-2-基氨基)-1-(羟甲基)-1,2,3,4-环己四醇]和米格列醇[1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3,4,5-哌啶三醇]。然而这些经典的α-葡萄糖苷酶抑制剂虽然有良好的降低餐后血糖的作用，但其价格较高，且有一定的毒副作用，例如恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应。

因此研究和开发新型、低毒、高效的α-葡萄糖苷酶抑制剂具有十分重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种新型的含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物及其制备方法和应用，将萘环及其衍生物、肉桂酰哌嗪类化合物、噁二唑类化合物相结合，设计合成了一类新型的α-葡萄糖苷酶抑制剂。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物，其特征是它们具有如式(I)所示结构通式：

其中：通式I中的R₁、R₂、R₃、R₄、R₅为氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、C1～C5烷氧基或C1～C5烷基。

本发明的含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物对α-葡萄糖苷酶抑制剂作用机理明确，通过抑制小肠粘膜的α-葡萄糖苷酶的活性以延缓碳水化合物的吸收，有效降糖并使血糖维持在平稳水平。

本发明还提供制备上述通式I的一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物的方法，包括下列步骤：

1)将2-萘甲腈、盐酸羟胺和碳酸钠以摩尔比为1：(2～6)：(2～6)的比例置于圆底烧瓶中，加入溶剂乙醇(每1mmol 2-萘甲腈加入乙5-20ml醇溶剂)，70-80℃反应12～24小时，得N-羟基-2-萘甲脒，反应式如下：