[发明专利]一种手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的制备方法有效
申请号: | 201810449685.6 | 申请日: | 2018-05-11 |
公开(公告)号: | CN108558714B | 公开(公告)日: | 2020-10-16 |
发明(设计)人: | 李华;高峰;曾赛兰 | 申请(专利权)人: | 上海李氏化学科技有限公司 |
主分类号: | C07C313/02 | 分类号: | C07C313/02;C07C313/04;C07C313/06;C07C51/41;C07C59/255 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 手性 光学 甲苯 亚磺酰胺 制备 方法 | ||
本发明公开了一种手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的制备方法,用对甲苯亚磺酸钠与酰氯化试剂进行酰氯化得到对甲苯亚磺酰氯,随后与水合肼得到对甲苯亚磺酰肼,再与酒石酸拆分剂进行拆分解离,锌醋酸裂解后得到对映纯对甲苯亚磺酰胺。本发明工艺操作简便稳定,产率高,环境友好,较现有的工艺,原料价廉易得,大幅降低了现有手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的生产成本,有利于工业化规模生产。
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的制备方法。
背景技术
对甲苯亚磺酰胺,英文名为p-toluenesulfinamide分子式为:C7H9NOS。包括R型和S型两种构型,英文名分别对应为 (R)-p-toluenesulfinamide和(S)-p-toluenesulfinamide。自上个世纪中期首次合成以来,其作为手性胺类药物及其中间体的关键手性源之一。尤其在学术上较为广泛,它是一种作为手性辅基的重要化学品,在手性合成和手性药物合成中具有重要的意义。如今,大部分药物或药物中间体中具有胺基团,在许多报道中,手性光学纯对甲苯亚磺酰胺是不对称合成中非对映体的一个灵活的来源。
(R)-对甲苯亚磺酰胺和(S)-对甲苯亚磺酰胺文献均有报道,其中合成路线如下:
路线一:其反应方程式如下:
用外消旋的对甲苯亚磺酰胺合成N-对甲苯亚磺酰基酰胺,再用α -胰凝乳蛋白酶进行拆分处理24小时,混合物得到(R)-对甲苯亚磺酰胺,再通过HCl处理得到(S)-N-对甲苯亚磺酰基酰胺。
在上述方法中,用外消旋的对甲苯亚磺酰胺合成N-对甲苯亚磺酰基酰胺,再用α-胰凝乳蛋白酶进行拆分处理24小时。此方法拆分时间较长且不易纯化,α-胰凝乳蛋白酶价格较高,不利于放大生产,经济效益不佳。
针对(S)-对甲苯亚磺酰胺文献报道,其合成工艺路线如下:
以对甲苯亚磺酸钠为原料与氯化亚砜生成对甲苯亚磺酰氯,对后该中间体与L-薄荷醇反应生成相应手性酯,最后通过LiHMDS氨解得到(S)-对甲苯亚磺酰胺,其反应方程式如下:
在上述方法中,所用LiHMDS价格较高,所用溶剂比例较大,且只针对(S)-对甲苯亚磺酰胺有效,不利于大规模生产。
发明内容
针对现有技术的上述不足,本发明提供一种操作简便稳定、收率高、环境友好、生产成本低,适合工业化规模生产手性光学对甲苯亚磺酰胺的制备方法。
本发明提供一种手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的制备方法。其反应方程式如下:
本发明的技术方案的实现,其特征在于,包括步骤如下:
第一步对甲苯亚磺酰氯的合成。
将对甲苯磺酸钠加入有机溶剂中,0℃下滴加酰氯化试剂反应完全后得到对甲苯亚磺酰氯。其中反应温度选自0℃至70℃。
第二步对甲苯亚磺酰肼的合成。
将对甲苯亚磺酰氯0℃下加入水合肼中反应得到甲苯亚磺酰肼,其中反应温度选自0℃至30℃。
第三步对甲苯亚磺酰肼进行成盐拆分解离。
将对甲苯亚磺酰肼加入有机溶剂中,30℃滴加酒石酸类拆分剂的溶液中,滴加结束回流3小时,缓慢降温,得到手性的对甲苯亚磺酰肼络合盐。其中反应温度选自0℃至66℃。再解离得到手性光学纯对甲苯亚磺酰肼。
第四步手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的合成。
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