[发明专利]一种抗肿瘤化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种抗肿瘤化合物及其制备方法，属于医药技术领域，具体提供了一种甲基吡嗪结合紫杉醇或多西紫杉醇的结合体及其制备方法。借助二硫键作为连接桥梁，将川芎嗪及其类似物甲基吡嗪与紫杉醇或多西紫杉醇进行化学结合。两亲性化合物的构建可提高紫杉醇和多西紫杉醇的水溶性，从而提高生物利用度；二硫键的主动靶向性可增强紫杉醇和多西紫杉醇的选择性，从而降低其对健康细胞和正常组织的杀伤力；结合物到达靶位释放后，川芎嗪可协助紫杉醇和多西紫杉醇共同发挥抗肿瘤作用，改善耐药性的同时，提升抗肿瘤效应。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种抗肿瘤化合物及其制备方法，具体地说，涉及一种甲基吡嗪结合紫杉醇或多西紫杉醇的结合体及其制备方法。

背景技术

紫杉醇(paclitaxel,PTX)是红豆杉属植物中分离提取出来的一种天然抗肿瘤药物，作用机制独特，主要靶点是细胞内微管系统，通过促进微管聚合抑制微管解聚，使细胞阻滞于G2/M期，并最终导致细胞死亡。紫杉醇作为临床一线化疗药物被广泛应用于多种癌症的治疗，主要包括：卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等。尽管紫杉醇有高效的抗癌作用，但在临床使用中仍表现以下几点不足：1)紫杉醇化学结构具有高亲脂性，几乎不溶于水，导致紫杉醇的生物利用度低，限制了紫杉醇的临床应用。临床上通过改变剂型和给药方式来提高紫杉醇的生物利用度，如将紫杉醇加入到聚氧乙烯蓖麻油和乙醇中注射给药(泰素，Taxol)，除患者用药不便以外，聚氧乙烯蓖麻油还可引起人体的过敏反应；2)紫杉醇的高效细胞毒性缺乏细胞选择性，使得紫杉醇在杀死癌细胞的同时，也对正常细胞和健康组织造成伤害，这就导致紫杉醇在临床应用中产生严重毒副作用，主要包括：骨髓抑制，神经毒性，心血管毒性，胃肠道反应，荨麻疹和低血压等；3)紫杉醇的耐药性问题，也是限制其临床广泛应用的瓶颈。

多西紫杉醇(Docetaxel,DTAX)为紫杉醇的半合成类似物，作用机制与紫杉醇类似，也作为临床上有效的化学抗癌药物，主要用于治疗乳腺癌和非小细胞癌，同样存在水溶性差，毒副作用大等缺点。

紫杉醇和多西紫杉醇结构如下：

当为紫杉醇时，R₁为C₆H₅-，R₂为CH₃-CO-；当为多西紫杉醇时，R₁为(CH₃)₃CO-，R₂为H-。

川芎嗪(Ligustrazine)，是活血药川芎的有效成分，化学名称为2,3,5,6-四甲基吡嗪(Tetramethylpyrazine,TMP)，为甲基吡嗪类化合物的代表物，川芎嗪易溶于热水，近年来的基础研究显示，川芎嗪可在抑制肿瘤增殖、侵袭、耐药及调节肿瘤免疫等方面发挥多种抗肿瘤效应，临床上与放化疗配合应用可起到良好的增效减毒作用。专利申请人已从前期研究中发现，川芎嗪可抑制血管内皮生长因子(vessel endothelial growth factor,VEGF)的表达，与文献报道一致。因此川芎嗪可抑制VEGF的表达，抑制肿瘤血管形成，进而抑制肿瘤细胞的转移。

近年来，有报道提出了药物结合体(drug-drug conjugates,DDCs)理念，即：将亲水性有机小分子通过化学合成方法结合疏水性药物，构建药物自组装纳米粒，这种方法较纳米药物传递系统能有效地提高载药量，并提高药物的抗肿瘤效率。抗肿瘤药物结合体可采用二硫键作为桥梁连接亲水性和疏水性化合物，二硫键具有还原敏感性，机体内的还原性谷胱甘肽(GSH)能够使具有还原性的结构断裂，正常体细胞内的GSH约2-10mM，高于细胞外(约2-10μM)，而实体瘤细胞内比正常组织中GSH含量又高出多倍。因此，带有还原性结构的二硫键连接的两亲性药物结合体进入体内后，可选择性的靶向实体瘤细胞，且在还原性GSH的作用下分解，将药物释放到肿瘤细胞靶部位，使药物发挥抗肿瘤效应。

发明内容