[发明专利]一种咪唑并吡嗪医药中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种咪唑并吡嗪医药中间体的制备方法，它包括以下步骤：（a）向高压釜中加入2‑氨基‑3,5‑二溴吡嗪和氨水，在氮气保护下升温至110~150℃进行反应，降温后抽滤得滤饼，干燥得化合物II；（b）将所述化合物II溶于N,N‑二甲基甲酰胺中，滴加原甲酸三乙酯和甲酸，在氮气保护下加热回流，提纯得化合物III；（c）向另一高压釜中加入所述化合物III、N‑甲基吡咯烷酮、氨水和五水硫酸铜，在氮气保护下升温至130~170℃进行反应，提纯得化合物IV；（d）将1,4‑二氧六环和所述化合物IV溶于乙酸溶液中，在冰水浴的条件下滴加NaNO₂水溶液；滴加完毕后升温至40~50℃进行反应使固体析出，抽滤、洗涤即可。这样能够减少最终产品的合成步骤，从而提高其产率和纯度。

技术领域

本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种咪唑并吡嗪医药中间体的制备方法。

背景技术

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体信号复合体中的一种关键信号分子，是淋巴细胞生存和增值的关键蛋白激酶。BTK抑制剂通过抑制肿瘤细胞BTK而起到抗癌的作用，首创BTK抑制剂依鲁替尼是一种4’-氨基吡啶并[3,4-d]吡啶化合物，它与化疗药物或其它靶向抗癌药联合治疗，可以增加对肿瘤的疗效。

专利号为201710028449.2的中国发明公开了一种咪唑并吡嗪类化合物及其制备方法和应用；该咪唑并吡嗪类化合物在药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗受试者的与布鲁顿酪氨酸激酶过度活性相关的疾病和/或症状。上述咪唑并吡嗪类化合物在制备过程中可以通过改变合成路线而获得产率高、纯度高的最终产物，这就需要合成关键的咪唑并吡嗪医药中间体。

发明内容

本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种咪唑并吡嗪医药中间体的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种咪唑并吡嗪医药中间体的制备方法，它包括以下步骤：

（a）向高压釜中加入2-氨基-3,5-二溴吡嗪和氨水，在氮气保护下升温至110~150℃进行反应，降温后抽滤得滤饼，干燥得化合物II；

（b）将所述化合物II溶于N,N-二甲基甲酰胺中，滴加原甲酸三乙酯和甲酸，在氮气保护下加热回流，提纯得化合物III；

（c）向另一高压釜中加入所述化合物III、N-甲基吡咯烷酮、氨水和五水硫酸铜，在氮气保护下升温至130~170℃进行反应，提纯得化合物IV；

（d）将1,4-二氧六环和所述化合物IV溶于乙酸溶液中，在冰水浴的条件下滴加NaNO₂水溶液；滴加完毕后升温至40~50℃进行反应使固体析出，抽滤、洗涤即可。

优化地，步骤（b）中，加热回流后旋转蒸发除去溶剂，加甲醇溶解并进行硅胶柱层析纯化得化合物III。

进一步地，步骤（d）中，用甲醇和二氯甲烷的混合溶剂洗涤多次。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明咪唑并吡嗪医药中间体的制备方法，通过采用特定的步骤和合成路线以分别获得化合物II、化合物III和化合物IV，这样能够减少最终产品的合成步骤，从而提高其产率和纯度。

附图说明

附图1为本发明咪唑并吡嗪医药中间体的制备方法流程图；

附图2为本发明咪唑并吡嗪医药中间体的制备方法中化合物II的核磁谱图；

附图3为本发明咪唑并吡嗪医药中间体的制备方法中化合物III的核磁谱图；

附图4为本发明咪唑并吡嗪医药中间体的制备方法中化合物I的核磁谱图。

具体实施方式