[发明专利]一种慢性粒细胞白血病药物的合成方法

说明书

本发明涉及一种慢性粒细胞白血病药物的合成方法，它包括以下步骤：（a）将三氯乙醛水合物用水溶解，依次加入无水硫酸钠的水溶液、3,4‑二甲氧基苯胺的盐酸溶液和盐酸羟胺的水溶液过滤干燥得化合物2；（b）将所述化合物2与多聚磷酸进行混合，得化合物3；（c）将所述化合物3和罗丹宁用吡啶溶解，干燥得化合物4；（d）将所述化合物4和KOH溶液混合后，加热至40~60℃进行搅拌反应，干燥得化合物5；（e）将所述化合物5和苯胺混合后，在氮气保护、100~150℃的条件下搅拌反应；燥得到化合物6；（f）将多聚磷酸加热至100~150℃，在不断搅拌的条件下加入所述化合物6进行反应，纯化即可。这样能够实现对靛玉红衍生物的合成，具有较高的得率和纯度，有利于工业化批量生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种慢性粒细胞白血病药物的合成方法，具体涉及一种靛玉红衍生物的合成方法。

背景技术

靛玉红为一种药品，有抗癌作用，临床用于治疗慢性粒细胞白血病；它为一双吲哚类抗肿瘤药物；它对多种移植性动物肿瘤有抑制作用，能破坏白血病细胞；在本品的作用下，变性坏死的细胞多呈肿胀、溶解性坏死。目前，靛玉红通常是从中药青黛(Indigoferatinctoria L)中分离出来，这种提取的方法不仅需要耗费大量的中药材，而且产率较低。如果能够通过化学合成的方式获得靛玉红及其衍生物(也具有治疗慢性粒细胞白血病的功效)，不仅能够大幅提高其纯度，而且有利于提高靛玉红的产量而造福患者。

发明内容

本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种慢性粒细胞白血病药物的合成方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种慢性粒细胞白血病药物的合成方法，它包括以下步骤：

(a)将三氯乙醛水合物用水溶解，依次加入无水硫酸钠的水溶液、3,4-二甲氧基苯胺的盐酸溶液和盐酸羟胺的水溶液，加热至回流反应30～60分钟；随后冷却至20～25℃，过滤干燥得化合物2

(b)将所述化合物2与多聚磷酸进行混合，在60～100℃进行搅拌反应；加入冰水进行搅拌、过滤、干燥得化合物3

(c)将所述化合物3和罗丹宁用吡啶溶解，加入水进行搅拌，再加入四氢呋喃进行加热回流；冷却至5～10℃，过滤，用甲苯洗涤，干燥得化合物4

(d)将所述化合物4和KOH溶液混合后，加热至40～60℃进行搅拌反应；冷却至0～5℃，用浓盐酸中和，过滤，干燥得化合物5

(e)将所述化合物5和苯胺混合后，在氮气保护、100～150℃的条件下搅拌反应；冷却后加入NaOH溶液，用乙酸乙酯洗涤，取水相，再用盐酸酸化至pH为2～4，过滤，干燥得到化合物6

(f)将多聚磷酸加热至100～150℃，在不断搅拌的条件下加入所述化合物6进行反应；冷却后加入冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取后对有机相进行浓缩，纯化即可。

优化地，步骤(d)中，所述KOH溶液的质量浓度为5～15％。

进一步地，步骤(e)，所述NaOH溶液的质量浓度为5～15％。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明慢性粒细胞白血病药物的合成方法，通过设计新的合成路线从而分别获得了化合物2、化合物3、化合物4等中间产物，这样能够实现对靛玉红衍生物的合成，具有较高的得率和纯度，有利于工业化批量生产。

附图说明

附图1为本发明慢性粒细胞白血病药物的合成方法中化合物6的核磁谱图；

附图2为本发明慢性粒细胞白血病药物的合成方法中最终产物的核磁谱图。

具体实施方式