[发明专利]一种烟酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种烟酸衍生物的制备方法，本方法以N‑苄基哌啶‑4‑酮‑3‑甲酸酯为原料，经氢解反应得到哌啶‑4‑酮‑3‑甲酸酯，然后和一定量的卤代试剂经卤代反应得到3,5‑二卤代哌啶‑4‑酮‑3‑甲酸酯或3,5,5‑三卤代哌啶‑4‑酮‑3‑甲酸酯，再和不同碱性试剂“一锅法”经消除脱去卤化氢、水解、盐酸酸化，得到相应烟酸衍生物：4‑羟基烟酸、4‑氨基烟酸、4‑羟基‑5‑氯烟酸、4‑羟基‑5‑溴烟酸、4‑氨基‑5‑氯烟酸和4‑氨基‑5‑溴烟酸。本发明操作简便，条件温和，工艺流程短，废水量低，绿色环保，成本低，有利于所述烟酸衍生物的绿色工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种烟酸衍生物的制备方法，具体涉及烟酸衍生物4-羟基烟酸、4-氨基烟酸、4-羟基-5-氯烟酸、4-羟基-5-溴烟酸、4-氨基-5-氯烟酸和4-氨基-5-溴烟酸的制备方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

4-羟基烟酸(I1)，又名4-羟基-3-吡啶甲酸，英文名为4-Hydroxynicotinic acid，主要用于合成降低血糖与抑制支气管和血管扩张的预防药和治疗药，其化学结构式为：

4-氨基烟酸(I2)，化学名4-氨基吡啶-3-羧酸，其英文名4-Aminonicotinic acid，存在于诸多天然产物结构中，是重要的医药中间体，主要用于合成心脑血管疾病治疗药物，其衍生物是辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的类似物，在细胞代谢中起着重要的质子传递作用。

4-羟基烟酸的报道制备方法主要有以下两种：

文献Journal of Heterocyclic Chemistry 1984,21(3):725-36以呋喃并[3,3-c]吡啶为原料，经硝化得到4-羟基-3-(1'，1'，1'-三硝基甲基)吡啶，水解得到4-羟基烟酸，总收率低(14％)，描述为合成路线1。该方法原料价格高，硝化反应废酸量大，不具备工业化价值。

合成路线1

文献Archiv der Pharmazie 1985,318(6):481-6以N,N-二甲基-1,1-二甲氧基甲烷和2-氰基-3-乙氧基-2-丁烯腈为原料，缩合反应得到2-氰基-3-乙氧基-5-二甲胺基-2,4-戊二烯腈，然后关环溴代得到2-溴-3-氰基-4-甲氧基吡啶为原料，加氢还原得到3-氰基-4-甲氧基吡啶，然后在盐酸中水解得到4-羟基烟酸，描述为合成路线2。路线2原料价格高，过程繁琐，产品成本高，不适于工业化。

合成路线2

4-氨基烟酸的制备方法主要有以下两种：

文献高校化学工程学报2010，24(5)：907-910以异喹啉为原料，经氧化开环生成3,4-吡啶二甲酸，在乙酸酐作用下分子内脱水得到3,4-吡啶二甲酸酐，然后经区域选择性氨解开环生成4-氨基羰基烟酸，最后经Hofmann重排合成目标产物4-氨基烟酸，氧化的收率61％，总收率为30％，描述为合成路线3。该方法过程繁琐，废酸废水量大，副产物较多，不利于工业化。

合成路线3

WO 2015103355和Synthesis 1986，11：886-91以4-氯-3-吡啶甲酸为原料，通氨得到4-氨基-3-吡啶甲酸，描述为合成路线4。该方法原料价格高，反应温度和压力高，操作安全性差，不利于工业化。

合成路线4