[发明专利]一种7-氯-4-羟基二氢化茚的制备工艺

说明书

本申请公开的是有机化工领域中的一种7‑氯‑4‑羟基二氢化茚A的制备工艺，包括以下步骤：1)对氯苯酚和β‑氯丙酰氯在适当温度下经过酚羟基酯化反应得到对氯苯基β‑氯丙酸酯B，2)化合物B在无水氯化铝存在下在适当温度下发生Fries酰基重排反应得到7‑氯‑2,3‑二氢‑4‑羟基茚‑1‑酮C，3)化合物C与三乙基硅烷在三氟乙酸溶剂下在适当温度下发生还原反应得到化合物A。本发明的制备工艺采用对氯苯酚以及β‑氯丙酰氯为原料，起始原料以及反应试剂均为常规合成试剂，价廉易得；各步骤反应收率高，后处理也操作简单，目标产物总体收率高，制备成本低，符合工业化生产要求。

技术领域

本发明属于有机化工领域，具体涉及医药及化工中间体一种7-氯-4-羟基二氢化茚的制备工艺。

背景技术

茚是医药及化工领域中重要的一类化学结构，其衍生物主要包括茚、二氢化茚、茚酮及茚醇等广泛存在于天然产物、药物、农药等生物活性分子。目前已多个茚类药物上市，抗抑郁药物茚达曲林、用于成人慢性阻塞性肺疾病患者的维持治疗的支气管扩张剂茚达特罗为二氢化茚胺化合物；治疗老年痴呆症的多奈哌齐和治疗HIV感染和艾滋病的蛋白酶抑制剂茚地那韦为茚酮类药物；茚并吡唑(GN39484)属于微管蛋白抑制剂，具有较好的抗恶性肿瘤活性。

最近的研究发现7-氯-4-羟基二氢化茚I是合成许多活性药物分子的重要结构片段。包含7-氯-4-羟基二氢化茚的化合物1具有胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制活性，抑制CETP蛋白可抑制胆固醇酯从高密度脂蛋白(HDL)转移到低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)，从而导致HDL的增高以抑制动脉粥样硬化。辉瑞制药报道的苯并哌嗪类化合物2具有γ-分泌酶调节活性，能够可穿透血脑屏障，有潜力用于阿兹海默症的治疗。

文献对于7-氯-4-羟基二氢化茚A的合成报道不多，Buck JS报道了使用4-羟基二氢化茚3在冰醋酸中与氯化亚砜在55℃反应1小时得到5-及7-位单氯代混合产物；而由于氯代反应对于苯环邻位及对位的位置选择性并不好，7-氯-4-羟基二氢化茚A收率仅为47％，见以下反应式。

AmEnde CW在专利文献WO2012131539A1中报道了将1-氧代-4-羟基二氢化茚4用氰基硼氢化钠还原后用三甲基氯硅烷处理后，得到4-羟基二氢化茚5，再用氯代琥珀酰亚胺(N-Chlorosuccinimide，简称NCS)进行氯化后得到化合物A，见以下反应式。该文献没有报道产物收率，然而一般而言，由于酚羟基为极强的供电基团，尤其使得酚羟基的邻对位容易受到亲电试剂进攻，因此此类反应的位置选择性不高。

上述两种文献报道的合成方法均以4-羟基二氢化茚衍生物作为原料，原料昂贵且不易制备获得。因此，本发明旨在提供一种简单便捷、适合工业化生产的7-氯-4-羟基二氢化茚1的制备工艺。

发明内容

本发明旨在提供一种简单便捷、适合工业化生产的7-氯-4-羟基二氢化茚1的制备工艺。

本发明提供的一种7-氯-4-羟基二氢化茚A的制备工艺，包括以下步骤：1)对氯苯酚和β-氯丙酰氯在40℃～100℃温度下经过酚羟基酯化反应得到对化合物B(氯苯基β-氯丙酸酯)，2)化合物B在无水氯化铝存在下在100～190℃温度下发生Fries酰基重排反应得到7-氯-2,3-二氢-4-羟基茚-1-酮(化合物C)，3)化合物C与三乙基硅烷在三氟乙酸溶剂下在回流温度下发生还原反应得到化合物A，见以下反应路线：

一种优选的实施方式，步骤1)中所述的温度优选为50～100℃；更优选为85～100℃。

一种优选的实施方式，步骤2)中所述的温度优选为120～190℃；更优选为160～190℃。