[发明专利]一种3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法

说明书

本发明提供一种3,5‑二卤代‑4‑吡啶酮‑1‑乙酸的制备方法，尤其是3,5‑二氯‑4‑吡啶酮‑1‑乙酸的制备方法。本方法利用哌啶‑4‑酮盐酸盐(Ⅱ)和氯乙酸于合适的溶剂和缚酸剂存在下，经取代反应得到4‑哌啶酮‑1‑乙酸(Ⅲ)，然后4‑哌啶酮‑1‑乙酸和卤代试剂经卤代反应得到3,3,5,5‑四卤代‑4‑哌啶酮‑1‑乙酸(Ⅳ)，再于碱存在下经消除反应脱去卤化氢、盐酸酸化得到3,5‑二卤代‑4‑吡啶酮‑1‑乙酸(Ⅰ)。本发明方法原料价廉易得，成本低，操作简便易于实现，废水产生量少，绿色环保，反应选择性高，产品收率和纯度高，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ)包括3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ1)、3,5-二溴-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ2)和3,5-二碘-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ3)，其中3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(3,5-Dichloro-4-pyridone-N-acetic acid)是制备头孢西酮的重要中间体，其结构式如下所示：

目前现有技术中，已有关于中间体3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸合成方法的报道。

如，中国专利文献CN104230958A以4-吡啶酮为起始原料，经次氯酸盐氯代反应得到3,5-二氯-4-吡啶酮，然后以水做溶剂，70-78℃和pH＝8.2-8.8反应条件下，和一氯乙酸经取代反应制备3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸，总收率为60.6％，描述为以下合成路线1。但合成路线1原料价格高，废水量大，产品成本高，不适于工业化。

又如，文献“中国抗生素杂志，2017年5月42卷5期，360-362”以4-氨基吡啶为原料，经亚硝酸钠-硫酸重氮化、水解得到4-吡啶酮，然后经氯气氯代反应得到3,5-二氯-4-吡啶酮，然后于氢氧化钠水溶液下和溴乙酸经取代反应制备3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸，总收率为47.6％，描述为以下合成路线2。但合成路线2所用原料4-氨基吡啶价格较高，所得重氮盐稳定性差，操作要求高，同时废水量大，不适于工业化。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸，尤其是3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法。本发明方法原料价廉易得，成本低，操作简便易于实现，废水产生量少，绿色环保，反应选择性高，产品收率和纯度高，适于工业化生产。

术语说明：

式Ⅱ化合物：哌啶-4-酮盐酸盐；

式Ⅲ化合物：4-哌啶酮-1-乙酸；

式Ⅳ化合物：3,3,5,5-四卤代-4-哌啶酮-1-乙酸。

本发明的技术方案如下：

一种3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸的制备方法，包括步骤：

(1)于溶剂A中，在缚酸剂的作用下，式Ⅱ化合物和氯乙酸经取代反应得到式Ⅲ化合物；

(2)于溶剂B中，式Ⅲ化合物和卤代试剂经卤代反应得到式Ⅳ化合物；然后于碱存在下经消除反应脱去卤化氢、盐酸酸化得到3,5-二卤代-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅰ)；

其中，式Ⅳ化合物结构式中，X为Br、Cl或I。

根据本发明，优选的，步骤(1)中所述溶剂A为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(3～12):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(3～8):1。